苯甲酸阿格列汀合成工艺的改进

工业化生产成本较高。 另一种方法是以价格较为低廉的 6 － 氯尿嘧啶为起始
原料，先在氢化钠和溴化锂的存在下与 2 － 溴甲基苄腈发生 烷基化反应，继而再在氢化钠的作用下与碘甲烷发生取代反 应生成 4，4 再在碱性条件下与（ Ｒ） － 3 － 氨基哌啶二盐酸发 生取代反应生成 5，5 与苯甲酸成盐生成Ⅰ［6］，该工艺使用氢 化钠与溴化锂，无水无氧要求较高，不适合工业化生产。
该工艺经过改进，降低了毒害，成本降低，经济环保，适合工业化生产。 关键词： 苯甲酸阿格列汀； 合成； 改进 中图分类号： TQ460． 31 文献标识码： A 文章编号： 2095 － 5375（ 2015） 01 － 0055 － 002
DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2015.01.019
药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 V ol． 34，N o． 1
·5wenku.baidu.com·
·工业药学·
苯甲酸阿格列汀合成工艺的改进
史丙月，郭新亮，王 方
（ 鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276006）
摘要： 目的 改进苯甲酸阿格列汀的合成工艺。方法 以 6 － 氯尿嘧啶为起始原料，先与碘甲烷反应合成 3 － 甲基 － 6 － 氯尿嘧啶，继而在无机碱的参与下与 2 － 溴甲基苄腈反应得 2 － （ 6 － 氯 － 3 甲基 － 2，4 － 二氯代 － 3，4 － 二氢 － 2H － 嘧啶 － 1 － 基甲基） － 苄腈，然后再在无机碱的存在下与（ Ｒ） － 3 － 氨基哌啶二盐酸发生取代反应，最后 与苯甲酸成盐得苯甲酸阿格列汀。结果 合成得到苯甲酸阿格列汀，总收率达到 57. 09% ，纯度为 99. 6% 。结论
本研究结合上述两种路线，以价格低廉的 6 － 氯尿嘧啶 为起始原料，在碳酸钾的存在下与碘甲烷发生取代反应生成 3，再在碳酸钾的存在下与 2 － 溴甲基苄腈反应生成 4，4 继 而在碳酸钾的存在下与（ Ｒ） － 3 － 氨基哌啶二盐酸发生取代 反应生成 5，5 与苯甲酸成盐得Ⅰ，经改进，工艺中自己合成 价格昂贵的 3 － 甲基 － 6 － 氯尿嘧啶，而且后续的取代反应 都用到价格低廉的无机碱（ 碳酸钾） 做缚酸剂，反应完成后 经过滤水洗就可除去，溶剂经简单处理可以重复利用，工艺
Improved synthesis of alogliptin benzoate SHI Bing-yue，GUO Xin-liang，WANG Fang （ Lunan Pharmceutical Group Co. ，Ltd. ，Linyi 276006，China）
Abstract： Objective To improve synthetic process of alogliptin benzoate. Methods Alogliptin benzoate was synthesized from 6 － chlorine uracil and iodomethane to give 3 － methyl － 6 － chlorine uracil，then in the presence of inorganic base with 2 － bromine methyl benzonitrile reaction to 2 － （ 6 － methyl chloride － 3 － 2，4 － dichloro generation － 3，4 － dihydro － 2 h － pyrimidine － 1 － methyl） － benzonitrile，which was subjected to displacement with （ Ｒ） － 3 － aminopiperidine in the presence of inorganic base. And then salified with benzoic acid to obtain alogliptin benzoate. Ｒesults Alogliptin benzoate was synthesized. The overall yield was 57. 09% ，and its purity was 99. 6% . Conclusion The improvement reduced toxic，and was economic and environmental. It was suitable for industrial production.
作者简介： 史丙月，男，研究方向： 药物合成，E － mail： byshi08@ 163． com
·56·
药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 V ol． 34，N o． 1
操作简单，反 应 条 件 温 和，收 率 可 达 57. 09% ，适 合 工 业 化 生产。 1 实验部分 1. 1 苯甲酸阿格列汀的合成路线如下：
1. 2 仪器与试剂 仪器： WＲS － 2 数字熔点仪，安捷伦 1100 高效液相色谱仪，Bruker AV － 300 型核磁共振仪； 试剂： 碘甲 烷为分析纯（ AＲ） ，其余物料和试剂均为工业级。 1. 3 实验步骤 1. 3. 1 3 － 甲基 － 6 － 氯尿嘧啶（ 3） 的合成 向 2 L 三口瓶 中加入乙酸乙酯 750 mL、6 － 氯尿嘧啶（ 2） 150 g（ 1. 02 mol） 、 碳酸钾固体 100 g（ 0. 72 mol） 与碘甲烷 170 g（ 1. 20 mol） ，开 搅拌，并加热至 80 ℃ ，回流反应 10 ～ 11 h 后，停止加热，冷 却至室温后过滤。有机相用纯化水 500 mL × 3 洗涤后，用无 水硫酸钠干燥 4 h，滤除干燥剂，减压浓缩乙酸乙酯至干后加 入无水乙醇 0 ～ 5 ℃ 析晶 6 h 后抽滤，滤饼干燥后得类白色 固体 150. 67 g，收率为 92. 0% ，熔点为 279 ～ 280 ℃ （ 文献为 278 ～ 280 ℃ ） ［7］。 1. 3. 2 2 － （ 6 － 氯 － 3 甲基 － 2，4 － 二氯代 － 3，4 － 二氢 － 2H － 嘧啶 － 1 － 基甲基） － 苄腈（ 4） 的合成 向 2 L 三口烧 瓶中加入（ 3） 150. 67 g（ 0. 94 mol） 、乙酸乙酯 750 mL、碳酸钾 固体 120 g （ 0. 87 mol） 与 2 － 溴 甲 基 苄 腈 221. 89 g （ 1. 13 mol） ，开搅拌，加热至 80 ℃ ，回流反应 11 ～ 12 h 后冷却至室 温，抽滤后有机相用纯化水 500 mL × 2 洗涤后，无水硫酸钠 干燥 4 h，滤除干燥剂，减压浓缩乙酸乙酯至干后加入无水乙 醇于 － 5 ～ 0 ℃ 析晶 2 h 后抽滤，滤饼干燥后得类白色结晶性 固体 224. 10 g，收率为 86. 7% 。 1. 3. 3 （ Ｒ） － 2 － 1（ 6 － （ 3 － 氨基哌啶 － 1 － 基） － 3 － 甲基 － 2，4 － 二氧代 － 3，4 － 二氢嘧啶 － 1（ 2H） － 基） 甲基 2 苄腈 （ 5） 的合 成 向 2 L 三 口 烧 瓶 中 加 入 （ 4 ） 224. 10 g （ 0. 81 mol） 、乙 酸 乙 酯 1 200 mL、（ Ｒ ） － 3 － 氨 基 哌 啶 二 盐 酸 （ 210. 66 g，1. 22 mol） 、碳酸钾固体 200 g（ 1. 45 mol） ，开启搅 拌，加热至 80 ℃ 回流 10 ～ 11 h，冷却至室温后过滤。有机相 用纯化水 800 mL × 3 洗涤后用无水硫酸钠干燥 4 h，滤除干 燥剂，减压浓缩乙酸乙酯至干后加入无水乙醇，0 ～ 5 ℃ 析晶
2 h 后 抽 滤，滤 饼 干 燥 后 得 类 白 色 固 体 213. 63 g，收 率 为 77. 8% ，熔点为 126 ～ 128 ℃ （ 文献为 126 ～ 128 ℃ ） 。 1. 3. 4 苯甲酸阿格列汀的合成 向 2 L 三口烧瓶中加入 （ 5） 213. 63 g（ 0. 63 mol） 、无水乙醇 1 400 mL，开搅拌，加热到 70 ℃ ，加入苯甲酸 76. 86 g（ 0. 69 mol） ，控温 70 ℃ 搅拌 4 h， 冷却到 － 10 ～ － 5 ℃ 析晶 12 h 后抽滤，滤饼干燥得白色固体 267. 89 g，收率为 92. 0% 。熔点为 178. 3 ～ 179. 8 ℃ （ 文献为 178. 0 ～ 180. 0 ℃ ） ，纯度为 99. 6% （ HPLC 归一化法） 。
Ⅰ的合成方法主要有两种，一种是用 3 － 甲基 － 6 － 氯 尿嘧啶为起始原料，在三正丁胺的存在下用甲苯作为溶剂与 2 － 溴甲基苄腈发生取代反应生成 4，再在三正丁胺的存在 下，用正丁醇作为溶剂与（ Ｒ） － 3 － 氨基哌啶二盐酸发生取 代反应生成 5，5 再与苯甲酸成盐生成Ⅰ［1，7，8］。此法用到市 场上价格较高的 3 － 甲基 － 6 － 氯尿嘧啶，而且取代反应均 用三正丁胺作为缚酸剂，价格偏高，且溶媒很难再回收利用，
Key words： Alogliptin benzoate； Synthesis； Improvement
苯甲酸阿格列汀是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶 IV（ DPP － IV） 抑制剂，能够维持体内胰高血糖素样肽 1（ GLP － 1） 和葡 萄糖依赖性促胰岛素多肽 （ GLP） 的水平，促进胰岛素的分 泌，从而发挥降糖的疗效，临床主要用于治疗 2 型糖尿病，耐 受性好。2010 年 4 月获得日本厚生劳动省的上市批准，阿 格列汀系列产品（ 苯甲酸阿格列汀单组分片剂，苯甲酸阿格 列汀 /盐酸二甲双胍复方片剂及苯甲酸阿格列汀 /匹格列酮 复方片剂） 2013 年 1 月 25 日获得了 FDA 的批准［1 ～ 5］。
1 H － NMＲ （ DMSO － d6，300 MHz） ： δ1. 45 ～ 1. 52 （ m， 2H） ，1. 72 ～ 1. 93 （ m，2H） ，2. 77 ～ 2. 92 （ m，2H） ，2. 93 （ m， 1H） ，3. 15（ S，3H） ，3. 30 （ m，2H） ，5. 22，5. 10 （ ABq，2H，J = 41. 2，15. 2 Hz） ，5. 42（ s，2H） ，6. 12 （ S，1H） ，7. 34 （ d，1H，J = 8. 0 Hz） ，7. 49（ d，1H，J = 7. 5 Hz） ，7. 68（ d，1H，J = 7. 5 Hz） ， 7. 86（ d，1H，J = 7. 5 Hz） 。 2 结论
海峡药学，2011，23（ 9） ： 214 － 215． ［2］ Jarvis CI，Cabrera A，Charron D． Alogliptin： a new dipepti-
dyl peptidase － 4 inhibitor for type 2diabetes mellitus［J］． Ann Pharmacother，2013，47（ 11） ： 1532 － 1539． ［3］ Ｒendell M，Drincic A，Andukuri Ｒ． Alogliptin benzoate for the treatment of type 2 diabetes［J］ Expert Opin Pharmacother，2012，13（ 4） ： 553 － 563． ［4］ Agrawal Ｒ，Bahare ＲS，Jain P，et al． Novel serine protease dipeptidyl peptidase IV inhibitor： alogliptin［J］． Mini Ｒev Med Chem，2012，12 （ 13） ： 1345 － 1358． ［5］ 赵兴旺，吴冰，赵临襄． 阿格列汀 （ Alogliptin） ［J］． 中国 药物化学杂志，2013，23（ 4） ： 337． ［6］ Feng J，Zhang Z，Wallace MB，et al． Discovery of alogliptin： a potent，selective，bioavailabe，and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV ［J］． J Med Chem，2007，50 （ 10） ： 2297 － 2300． ［7］ Wang Y，Serradell N，Ｒosa E，et al． Alogliptin benzoate ［J］． Drugs Fut，2008，33（ 1） ： 7 － 12． ［8］ Feng J，Gwaltney SL，Stafford JA，et al． Dipeptidyl peptidasein － hibitors： WO，2007035629［P］． 2006 － 9 － 15．
本研究对苯甲酸阿格列汀工艺进行了改进，采用了价格 相对低廉的 6 － 氯尿嘧啶作为起始原料，在后续的取代反应 中，完全用碳酸钾取代了有机碱作为缚酸剂，碳酸钾在反应后 可以过滤并水洗掉。采用了低毒、价廉的乙酸乙酯作为反应 溶剂，乙酸乙酯可以回收重复利用。改进后的工艺总收率可 达 57. 09% ，纯度可达 99. 6% ，操作方便，适合工业化生产。 参考文献： ［1］ 刘昭文，吴龙火，王恩军． 苯甲酸阿格列汀的合成 ［J］．