从机制探讨他汀疗效与安全性
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• 脂溶指物质在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜） 中的相对溶解度；
• 是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度
脂溶性他汀
阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 西立伐他汀
水溶性他汀
瑞舒伐他汀 普伐他汀
几种他汀的油水分配系数： 他汀亲脂、亲水是相对概念
他汀
辛伐他汀 阿托伐他汀 邻-羟基阿托伐他汀代谢产物 对-羟基阿托伐他汀代谢产物 普伐他汀 瑞舒伐他汀
独特的结构、药代动力学特性 使立普妥更强效、多效
生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有
H3C
O
NHC
CH3 N
OH OH
O
O Ca++
取代基团
药效基团
F
活性代谢产物 —对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,
半衰期更长(20-30h) —可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 —更强抗氧化能力
立普妥独特三环结构
立普妥
氟伐他汀
瑞舒伐他汀
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
辛伐他汀
阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高
吡咯环与多个芳香环相连，通过π-π共轭使 极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜 磷脂酰侧链的相互作用。
何谓脂溶、水溶？
立普妥活性代谢产物在血管内 发挥强大抗炎、抗氧化作用
立
肝脏代谢
普
妥
®
羟 立基 普化
妥
®
活
母性
体产 物
血管内
在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用
立普妥（阿托伐他汀）产品说明书
辛伐他汀极少进入血管内 无法发挥抗炎、抗氧化作用
辛 伐
肝脏代谢
他
汀
95%在肝脏吸收，
并经胆汁排泄至体外
血管内 仅不足5%活性成分在血
他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶
Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.
阿托伐他汀母体
LogP：4.13
OH OH
邻-羟基阿托伐他汀
LogP：4.13
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
Байду номын сангаас对-羟基阿托伐他汀
LogP：3.39
药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键
生物膜结构示意图
一般言脂溶性↑，药 物溶入脂质膜中↑， 扩散就越快。但药物 须先溶于体液才能抵 达胞膜，故水溶性太 低也不利于药物通过 细胞膜，所以药物需 具备脂/水双溶性，方 能迅速通过脂质膜， 即需要合适的油水分 配系数。
管内被发现
无法发挥抗炎、抗氧化作用
舒降之（辛伐他汀）产品说明书. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd
瑞舒伐他汀以原形进入血管内 抗氧化作用很弱
瑞 舒
肝脏中
伐
他
汀
血管内
90%原型
N位去甲基代谢物 内酯代谢物
原形抗氧化作用很弱； 代谢产物活性低或无活性
可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司. Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
OH
对羟基阿托伐他汀
苯酚
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242–1249
苯醌
羟基活性，更强抗炎抗氧化
• 更深入的化学机制： 质子捐赠 共振机制
立普妥独特三环密码Ⅱ
羟基活性，更强抗炎抗氧化
阿托伐他汀 母体
OH OH
邻羟基阿托伐他汀
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242–1249
结构决定特性从机制探讨他汀疗效与安全性
他汀的分子结构
氟伐他汀钠 阿托伐他汀钙
瑞舒伐他汀钙
辛伐他汀
他汀作用机制
降脂作用
角鲨烯 胆固醇 细胞增殖
甲羟戊酸 异戊- 5 -焦磷酸
香叶基焦磷酸 法呢基焦磷酸
他汀
降脂外作用
香叶基焦磷酸
Ras
RhoA Rac1
细胞增殖
炎症
↓eNOS ↑内皮素
氧化应激
Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576
• 独特还原性（抗氧化作用）
立普妥羟基化活性代谢产物 抗氧化作用更强
对oxLDL的抑制作用（%）
50
*
40
30
20
10
0
立普妥
代谢产物
-10
立普妥 母体
普伐他汀
瑞舒伐他汀 辛伐他汀
*
普罗布考
Mason et al. JACC 49(9):336A;1997
羟基活性，更强抗炎抗氧化
OH
邻羟基阿托伐他汀
对羟基阿托伐他汀
Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 55–66
阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
羟基活性代谢产物作用
• 仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制 HMG-COA 还原酶作用
油水分配系数
4.42 4.13 4.13 3.39 1.35 0.42
• 油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。 logP值负数为亲水，正数为亲脂。
• 亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他 汀也可有一定的脂溶性
独特三环结构：羟基活化，增加水溶性
母体＋活性代谢产物的作用 可解释： 与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益
＋ 立普妥
活性代谢产物 （他汀独有）
1＋1>2
更显著的多效性
Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F
目前最受关注的他汀安全性
• 肌肉安全性 • 肾脏安全性 • 药物间相互作用
2012年2月FDA声明：
• 是水溶性，表示物质在水中的相对溶解度
脂溶性他汀
阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 西立伐他汀
水溶性他汀
瑞舒伐他汀 普伐他汀
几种他汀的油水分配系数： 他汀亲脂、亲水是相对概念
他汀
辛伐他汀 阿托伐他汀 邻-羟基阿托伐他汀代谢产物 对-羟基阿托伐他汀代谢产物 普伐他汀 瑞舒伐他汀
独特的结构、药代动力学特性 使立普妥更强效、多效
生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有
H3C
O
NHC
CH3 N
OH OH
O
O Ca++
取代基团
药效基团
F
活性代谢产物 —对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,
半衰期更长(20-30h) —可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 —更强抗氧化能力
立普妥独特三环结构
立普妥
氟伐他汀
瑞舒伐他汀
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
辛伐他汀
阿托伐他汀独特三环结构：脂溶性更高
吡咯环与多个芳香环相连，通过π-π共轭使 极性下降。增加其脂溶性，也易化与细胞膜 磷脂酰侧链的相互作用。
何谓脂溶、水溶？
立普妥活性代谢产物在血管内 发挥强大抗炎、抗氧化作用
立
肝脏代谢
普
妥
®
羟 立基 普化
妥
®
活
母性
体产 物
血管内
在血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用
立普妥（阿托伐他汀）产品说明书
辛伐他汀极少进入血管内 无法发挥抗炎、抗氧化作用
辛 伐
肝脏代谢
他
汀
95%在肝脏吸收，
并经胆汁排泄至体外
血管内 仅不足5%活性成分在血
他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶
Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.
阿托伐他汀母体
LogP：4.13
OH OH
邻-羟基阿托伐他汀
LogP：4.13
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
Байду номын сангаас对-羟基阿托伐他汀
LogP：3.39
药物合适的脂溶性是快速通过生物膜的关键
生物膜结构示意图
一般言脂溶性↑，药 物溶入脂质膜中↑， 扩散就越快。但药物 须先溶于体液才能抵 达胞膜，故水溶性太 低也不利于药物通过 细胞膜，所以药物需 具备脂/水双溶性，方 能迅速通过脂质膜， 即需要合适的油水分 配系数。
管内被发现
无法发挥抗炎、抗氧化作用
舒降之（辛伐他汀）产品说明书. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd
瑞舒伐他汀以原形进入血管内 抗氧化作用很弱
瑞 舒
肝脏中
伐
他
汀
血管内
90%原型
N位去甲基代谢物 内酯代谢物
原形抗氧化作用很弱； 代谢产物活性低或无活性
可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司. Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
OH
对羟基阿托伐他汀
苯酚
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242–1249
苯醌
羟基活性，更强抗炎抗氧化
• 更深入的化学机制： 质子捐赠 共振机制
立普妥独特三环密码Ⅱ
羟基活性，更强抗炎抗氧化
阿托伐他汀 母体
OH OH
邻羟基阿托伐他汀
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242–1249
结构决定特性从机制探讨他汀疗效与安全性
他汀的分子结构
氟伐他汀钠 阿托伐他汀钙
瑞舒伐他汀钙
辛伐他汀
他汀作用机制
降脂作用
角鲨烯 胆固醇 细胞增殖
甲羟戊酸 异戊- 5 -焦磷酸
香叶基焦磷酸 法呢基焦磷酸
他汀
降脂外作用
香叶基焦磷酸
Ras
RhoA Rac1
细胞增殖
炎症
↓eNOS ↑内皮素
氧化应激
Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576
• 独特还原性（抗氧化作用）
立普妥羟基化活性代谢产物 抗氧化作用更强
对oxLDL的抑制作用（%）
50
*
40
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20
10
0
立普妥
代谢产物
-10
立普妥 母体
普伐他汀
瑞舒伐他汀 辛伐他汀
*
普罗布考
Mason et al. JACC 49(9):336A;1997
羟基活性，更强抗炎抗氧化
OH
邻羟基阿托伐他汀
对羟基阿托伐他汀
Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 55–66
阿托化他汀的活性羟化代谢产物更增效
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
羟基活性代谢产物作用
• 仍具有二羟基庚酸基团，继续发挥抑制 HMG-COA 还原酶作用
油水分配系数
4.42 4.13 4.13 3.39 1.35 0.42
• 油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中的分配系数的对数值。 logP值负数为亲水，正数为亲脂。
• 亲脂、亲水是相对而言，亲脂性他汀也可有一定的水溶性，亲水性他 汀也可有一定的脂溶性
独特三环结构：羟基活化，增加水溶性
母体＋活性代谢产物的作用 可解释： 与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益
＋ 立普妥
活性代谢产物 （他汀独有）
1＋1>2
更显著的多效性
Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F
目前最受关注的他汀安全性
• 肌肉安全性 • 肾脏安全性 • 药物间相互作用
2012年2月FDA声明：