结构修饰
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2
二、药物结构修饰的方法
（一）成盐修饰 （二）酯化和酰胺化修饰 （三）成环和开环修饰
3
（一）成盐修饰
成盐修饰在临床上的主要作用有：
1、有良好的溶解性利于注射剂的制备 溶解度
2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性； 可产生较理想的药理作用； 刺激性
3、可延长药物的作用时间。 维持时间
1．以下对前药的描述正确的是（ C ）
A．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用 后转为无活性和无毒性化合物的药物
B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的 药物
C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作 用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物
D．在生物体中发现的具有生物活性的化合物
E．又称为先导化合物
目的是（ ）E 12．将维生素E修饰为维生素E醋酸酯（ C ）
环和非环结构互换、类 似极性效应基团的互换、 官能团的逆转等
结构修饰方法
结构修饰的作用
成盐修饰、酯化修饰、酰胺 化修饰、成环和开环等
提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 消除药物的不良臭味 发挥药物的配伍作用
选择题
（一）A型题（最佳选择题）
维生素C钠盐
2．碱性药物的成盐修饰
结构中含碱性N原子，可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫
酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒
石酸、乳酸、乳糖酸等。
13
磷酸可待因
N
O
H
·
OH
N
OH 马来酸氯苯那敏
H
O
Cl
14
（二）酯化和酰胺化修饰
主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基 团药物的修饰
H3C
N
N
N
在胃酸中 水解开环
H3C
N
N
N
NH2 HCl
Cl
N
Cl
O
阿普唑仑
在肠道中 重新环合
21
小结
先 导 化 合 物 的 优 化 和 结 构 修 饰
生物电子 等排原理
前药原理
经典生物 电子等排体
非经典生物 电子等排体
一价原子或基团类、二 价原子或基团类、三价 原子或基团类、四价原 子或基团类电子等排体 等
A．改善药物的溶解度 B．延长药物作用时间 C．提高药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
（二）B型题（配伍选择题）
A．成盐修饰
B．成酯修饰
D．开环修饰
E．成环修饰
9．（ B ） O2N
OH N CH3
N
甲硝唑
10.（ D ）
H3C N N
NH2 S N + CH3
OH CI- HCl
维生素B1
C．成酰胺修饰
O2N
OCO(CH2)3CH3 N CH3
N
H3C N N NH2
O
HC
OH
N
S
S
CH3
优硫胺
HCl CH3
A．改变药物动力学性质 B．减小药物毒副作用 C．增强药物化学稳定性 D．延长药物的作用时间 E．提高药物的选择性
11．利用肾脏中γ -谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点， 将磺胺甲噁唑制成前药N-酰基-γ -谷氨酰衍生物的
酯化和酰胺化修饰的目的是： 1. 降低药物的极性、解离度或酸碱性 2. 增加药物的稳定性 3. 减少药物的刺激性 4. 改变药物的药代动力学性质等。
15
1．具有羧基药物的修饰
主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇 酯和乙醇酯。
泼尼松龙单 琥珀酸酯
琥珀酸
16
2．具有羟基药物的修饰
主要是酯化修饰 与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和
前药原理
药物经过结构修饰后得到的化合物，体 外无活性或活性很低，在体内经酶促或 非酶促化学反应转变为原来的药物而发 挥药理作用，则称原来的药物为原药， 修饰后得到的化合物为前药。
修饰
体内代谢
原药
前药
原药
有活性
体外无活性 或活性很低
有活性
1
前药修饰的目的
（一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用
A．成盐 B．酯化 C．酰胺化 D．环化 E．氧化
5．将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪
种变化?（ A ）。
A．可能会减少刺激性 B．细胞外发挥作用
C．消除其脂溶性
D．增加其水溶性
E．缩短药物作用时间
6．要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以
采取以下哪种措施?（ B ）
A．引入增加脂溶性的基团 B．引入季铵基团
磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯 最为常见 修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳 定性，改变其溶解性
17
案例讨论
布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有 刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用？ 在使用上会带来方便吗？
O
OH
H3C
CH3
CH3
布洛芬
H3C
CH3
O OCH2 N
CH3
布洛芬的成酯修饰产物
常与碱金属离子形成盐
酸性
磺胺醋酰钠
O
N
SN N
磺胺嘧啶钠
O
H2N
Na
8
磺胺嘧啶银
与Ag或Zn离子成盐，除控 制感染外，还可促使创面 干燥、 结痂和促进愈合。
磺胺嘧啶锌
（3）酰亚胺和酰脲类药物
常制成钠盐使用，制备成粉针剂；
O H N
O
C2H5
N
O HO
N
苯巴比妥 H
丙二酰脲结构
O N H
OH N
4
1．酸性药物的成盐修饰
（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离 子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸 形成盐。
O
N
CH3
O
·
H2N
H3C
O H
N H
O
H S
N H
CH3
CH3 ·H2O OH
O普鲁卡因青霉素来自有机碱羧酸类药物
5
羧酸类药物
碱金属
6
盐酸吗啡 两性化合物
7
（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物
2．以下基团不属于生物电子等排体的是（ C ）
A．－Cl －CH3 C．－H－ －O－
B．－S- －CH=CHD．－N= －CH=
E．－NH2 －OH
3．抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪
种方法（ B ）
A．药物潜伏化 B．生物电子等排原理
C．软药
D．前药原理
E．硬药
4．药物结构修饰的方法不包括（ E ）
C．降低药物解离度 D．提高药物脂水分配系数
E．进行成酰胺修饰
7．将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ B ）
A．降低药物的毒副作用 B．延长药物作用时间 C．改善药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
8．将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成
己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ C ）
OH N
OH N
C2H5
N
OH
ONa
苯巴比妥钠
10
酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱 结合成盐使用
O
H N
H3C N O
N N
CH3
H2N
2
NH2 2H2O
氨茶碱
11
（4）酚类及烯醇类药物
酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制 成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强， 不宜在临床上使用。
具有连二烯醇结构的药物酸性较强，可 制成钠盐
18
3．具有氨基药物的修饰
含有氨基药物的修饰可以 1. 增加药物的组织选择性 2. 降低毒副作用 3. 延长药物的作用时间 4. 增加稳定性等。
氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香 酸进行酰胺化。
19
O OH OH
NH2
对氨基水杨酸
O OH 稳定性 OH
NH C O
苯甲酰氨基水杨酸
20
（三）成环和开环修饰
二、药物结构修饰的方法
（一）成盐修饰 （二）酯化和酰胺化修饰 （三）成环和开环修饰
3
（一）成盐修饰
成盐修饰在临床上的主要作用有：
1、有良好的溶解性利于注射剂的制备 溶解度
2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性； 可产生较理想的药理作用； 刺激性
3、可延长药物的作用时间。 维持时间
1．以下对前药的描述正确的是（ C ）
A．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用 后转为无活性和无毒性化合物的药物
B．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的 药物
C．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作 用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物
D．在生物体中发现的具有生物活性的化合物
E．又称为先导化合物
目的是（ ）E 12．将维生素E修饰为维生素E醋酸酯（ C ）
环和非环结构互换、类 似极性效应基团的互换、 官能团的逆转等
结构修饰方法
结构修饰的作用
成盐修饰、酯化修饰、酰胺 化修饰、成环和开环等
提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 消除药物的不良臭味 发挥药物的配伍作用
选择题
（一）A型题（最佳选择题）
维生素C钠盐
2．碱性药物的成盐修饰
结构中含碱性N原子，可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫
酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒
石酸、乳酸、乳糖酸等。
13
磷酸可待因
N
O
H
·
OH
N
OH 马来酸氯苯那敏
H
O
Cl
14
（二）酯化和酰胺化修饰
主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基 团药物的修饰
H3C
N
N
N
在胃酸中 水解开环
H3C
N
N
N
NH2 HCl
Cl
N
Cl
O
阿普唑仑
在肠道中 重新环合
21
小结
先 导 化 合 物 的 优 化 和 结 构 修 饰
生物电子 等排原理
前药原理
经典生物 电子等排体
非经典生物 电子等排体
一价原子或基团类、二 价原子或基团类、三价 原子或基团类、四价原 子或基团类电子等排体 等
A．改善药物的溶解度 B．延长药物作用时间 C．提高药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
（二）B型题（配伍选择题）
A．成盐修饰
B．成酯修饰
D．开环修饰
E．成环修饰
9．（ B ） O2N
OH N CH3
N
甲硝唑
10.（ D ）
H3C N N
NH2 S N + CH3
OH CI- HCl
维生素B1
C．成酰胺修饰
O2N
OCO(CH2)3CH3 N CH3
N
H3C N N NH2
O
HC
OH
N
S
S
CH3
优硫胺
HCl CH3
A．改变药物动力学性质 B．减小药物毒副作用 C．增强药物化学稳定性 D．延长药物的作用时间 E．提高药物的选择性
11．利用肾脏中γ -谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点， 将磺胺甲噁唑制成前药N-酰基-γ -谷氨酰衍生物的
酯化和酰胺化修饰的目的是： 1. 降低药物的极性、解离度或酸碱性 2. 增加药物的稳定性 3. 减少药物的刺激性 4. 改变药物的药代动力学性质等。
15
1．具有羧基药物的修饰
主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇 酯和乙醇酯。
泼尼松龙单 琥珀酸酯
琥珀酸
16
2．具有羟基药物的修饰
主要是酯化修饰 与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和
前药原理
药物经过结构修饰后得到的化合物，体 外无活性或活性很低，在体内经酶促或 非酶促化学反应转变为原来的药物而发 挥药理作用，则称原来的药物为原药， 修饰后得到的化合物为前药。
修饰
体内代谢
原药
前药
原药
有活性
体外无活性 或活性很低
有活性
1
前药修饰的目的
（一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用
A．成盐 B．酯化 C．酰胺化 D．环化 E．氧化
5．将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪
种变化?（ A ）。
A．可能会减少刺激性 B．细胞外发挥作用
C．消除其脂溶性
D．增加其水溶性
E．缩短药物作用时间
6．要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以
采取以下哪种措施?（ B ）
A．引入增加脂溶性的基团 B．引入季铵基团
磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯 最为常见 修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳 定性，改变其溶解性
17
案例讨论
布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有 刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用？ 在使用上会带来方便吗？
O
OH
H3C
CH3
CH3
布洛芬
H3C
CH3
O OCH2 N
CH3
布洛芬的成酯修饰产物
常与碱金属离子形成盐
酸性
磺胺醋酰钠
O
N
SN N
磺胺嘧啶钠
O
H2N
Na
8
磺胺嘧啶银
与Ag或Zn离子成盐，除控 制感染外，还可促使创面 干燥、 结痂和促进愈合。
磺胺嘧啶锌
（3）酰亚胺和酰脲类药物
常制成钠盐使用，制备成粉针剂；
O H N
O
C2H5
N
O HO
N
苯巴比妥 H
丙二酰脲结构
O N H
OH N
4
1．酸性药物的成盐修饰
（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离 子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸 形成盐。
O
N
CH3
O
·
H2N
H3C
O H
N H
O
H S
N H
CH3
CH3 ·H2O OH
O普鲁卡因青霉素来自有机碱羧酸类药物
5
羧酸类药物
碱金属
6
盐酸吗啡 两性化合物
7
（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物
2．以下基团不属于生物电子等排体的是（ C ）
A．－Cl －CH3 C．－H－ －O－
B．－S- －CH=CHD．－N= －CH=
E．－NH2 －OH
3．抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪
种方法（ B ）
A．药物潜伏化 B．生物电子等排原理
C．软药
D．前药原理
E．硬药
4．药物结构修饰的方法不包括（ E ）
C．降低药物解离度 D．提高药物脂水分配系数
E．进行成酰胺修饰
7．将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ B ）
A．降低药物的毒副作用 B．延长药物作用时间 C．改善药物的组织选择性 D．提高药物的稳定性 E．提高药物的活性
8．将治疗前列腺癌的已烯雌酚进行结构修饰，制成
己烯雌酚二磷酸酯的目的是（ C ）
OH N
OH N
C2H5
N
OH
ONa
苯巴比妥钠
10
酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱 结合成盐使用
O
H N
H3C N O
N N
CH3
H2N
2
NH2 2H2O
氨茶碱
11
（4）酚类及烯醇类药物
酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制 成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强， 不宜在临床上使用。
具有连二烯醇结构的药物酸性较强，可 制成钠盐
18
3．具有氨基药物的修饰
含有氨基药物的修饰可以 1. 增加药物的组织选择性 2. 降低毒副作用 3. 延长药物的作用时间 4. 增加稳定性等。
氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香 酸进行酰胺化。
19
O OH OH
NH2
对氨基水杨酸
O OH 稳定性 OH
NH C O
苯甲酰氨基水杨酸
20
（三）成环和开环修饰