茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展

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茶碱类药物的发展历史
50年代
陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国
内开始用于治疗哮喘及肺心病
60年代 国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应 用情况的差异较大。 一线？二线？三线？
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茶碱类药物的发展历史
70年代
开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度
及副作用的界限) RCT疗法(Round the Clock Therapy) PDE学说：治疗哮喘的药理机理
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结果： 血浆脂过氧化物水平 （nmol.ml-1） Asthma Controls
3.48±0.11 ±0.08
COPD
COPD
(non or ex-smoking) (current-smoking)
3.55 ±0.11
3.53 ±0.15
3.02
脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p<0.05) 哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=- 23
p < 0.05
10
ns
Sullivan, Lancet Week 0 343: 1994
0
Week 6
0
Week 0
Week 6
哮喘病人口服缓释型茶碱 6周（平均
血浆浓度6.6mg/L），支气管粘膜活检激活
的嗜酸性粒细胞（EG2阳性细胞）数明显低 于治疗前，嗜酸性粒细胞总数降低，与LAR 的抑制一致。
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Effect of a 4-week Treatment With Theophylline on Sputum Eosinophilia and Sputum Eosinophil Chemotactic Activity in Steroid-naï ve Asthmatics
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二、抗炎作用
血浆浓度为5～10mg/L时，即可产生实 验室和临床上的抗炎作用。
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血浆茶碱浓度≤10 mg/L ，可保护组 胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这 与其直接舒张支气管作用无关，而提示其 抗炎作用。
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茶碱类药物的抗炎作用
体外 肥大细胞 巨噬细胞 单核细胞 嗜酸性粒细胞 T淋巴细胞 嗜中性粒白细胞 体内 试验动物 减少介质释放 减少活性氧化物释放 减少细胞因子释放 减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡 减少增殖 减少细胞因子释放 减少活性氧化物释放
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一、舒张支气管平滑肌 1、通过抑制PDE介导
2、为非选择性PDE抑制剂
3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 ～20mg/L，
这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制
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4、对PDE亚型的抑制作用
尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张( c AMP , c GMP ） 对PDE IV 抑制产生抗炎作用
抑制多种炎症细胞的激活和介质及 细胞因子的释放
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1、肥大细胞 抑制组胺、白三烯的释放
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2、多形核粒细胞（PMN） 抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋白 水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。
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Relationship between STC & BAL PMN
60
% Fall BAL 40 PMN
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3、嗜酸性粒细胞 抑制其释放各种毒性蛋白、LTC4、 氧自由基，促进其凋亡。
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Theo. Effect on Activated Mucosal Eosinophils - LAR
20 Theophylline (6.6 mcg/ml) 20
Placebo
Cells/ mm BM
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茶碱类药物的平喘作用机理及 Fra Baidu bibliotek床应用进展
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茶碱类药物的发展历史
1889年 1922年 Kossel 从茶叶中首次发现茶碱 发现了茶碱的支气管舒张作用
30年代 40年代
Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)
报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作
第二次世界大战期间,药物开发、临床
试验研究甚少，但已在欧美临床应用
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茶碱类药物的发展历史
80 - 90年代
PDE 学说的修饰和发展 抗炎和免疫调节作用
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茶碱的化学结构 O CH3 N R C
C
N
CH
N-7为其功能基团
O
C
N
C
N
CH3
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茶碱类药物的种类


形成复盐 -氨茶碱(Aminophylline) 茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83% 恩丙茶碱(Enprofylline) 茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为 3mg/L 对中枢及心血管影响小 长效 较茶碱安全
哮喘患者
减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠) 减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊) 减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠) 减轻血浆渗出(豚鼠) 抑制过敏原引起的迟发相反应 增加外周血CD8+细胞 减少气道中的T淋巴细胞 降低IL-4,IL-5血浆浓度
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（一）对炎症细胞、结构细胞的作用
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r = 0.77 p = 0.03
0
12
16
20
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STC mcg/ml
BAL - LTB4 vs Granulocytes
50 25 0 -25 -50 -100 -75
% change granulocytes
r = 0.76 p = 0.04
% change LTB4
-50 -25 0 25
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茶碱类药物作用的重新评价
一、舒张支气管平滑肌 二、拮抗气道炎症

抑制炎症介质的释放和活性
抑制炎症细胞的活性
三、免疫调节作用
四、改善气道粘膜纤毛输送能力
五、增加膈肌收缩力，改善通气功能
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对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！ 对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！ 对茶碱的研究应进行更高层次的展望！
Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline
Respir Med, 2000,94:584～588
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目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者肺氧化 应激反应潜在的抑制效应 方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平 结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应 激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化 应激反应。
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茶碱类药物的种类

不同基团取代N-7位的衍生物 -二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱) 二羟丙基 胃刺激性小 口服生物利用度低 心脏兴奋作用弱 -多索茶碱(Doxofylline) 1,3二氧环戊基-2-甲基 支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍 镇咳作用较强 对胃肠道、中枢、心血管影响小 1988年意大利上市(Ansimar) 我国1998年上市(枢维新)