奥美拉唑的合成与拆分9

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毕业论文

题目奥美拉唑的合成与拆分方法

院（部）化学与工程学院

专业名称化学教育

姓名宣德林学号201104021038

指导教师姓名舒燕职称讲师

奥美拉唑的合成与拆分方法

宣德林指导教师：舒燕

(文山学院化学与工程学院化学教育专业 663000)

【摘要】1.2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑。综述了奥美拉唑对映体的合成及拆分方法。

【关键词】奥美拉唑；抗酸剂；溶出度；PH值；合成；

0前言

奥美拉唑是1988年问世的第一个质子泵抑制剂[1]，由瑞典 AstraZeneca 制药公司研制

并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，奥美拉挫的分子式为C

17H

19

N

3

O

3

S,化学名为：

（R,S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子抑制剂。纯净的奥美拉唑为白色结晶或类白色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、甲醇，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，难溶于水，熔点为147～150℃奥美拉唑呈弱碱性，在水溶液中和强酸中不稳定，在pH值为7～9的条件下化学稳定性好。应低温避光保存。

用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。结构式如图1所示，从结构上可以看出，由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。因亚砜上的硫有手性,具有光学活性,要用其外消旋体。具有一个手性原子，存在一对对映体，即 R-奥美拉唑，S-奥美拉唑。对这两个对映体的研究发现，S-奥美拉唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等方面全部超越奥美拉挫。

图1 奥美拉唑结构式

1 奥美拉唑的药用作用

奥美拉唑通过强大的抑制胃酸分泌作用对消化性溃疡的治疗产生划时代的影响，是

迄今为止治疗胃与十二指肠溃疡最为有效的药物。近年随着临床研究的逐步深入，其用途亦不断拓宽，目前尚可用于治疗下列疾病：用于治疗包括消化性溃疡、消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。食管反流病应， NSAIDs 相关的上消化道疾病和幽门杆菌的根除，全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎，亦常用于预防重症疾病（如：脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等。

1.1 胃石症

胃石的形成系因空腹进食柿子、山楂等富含果胶、红鞣质、矢布醇等物质，在胃酸的作用下产生凝块，经胃的机械辗转形成团状滞留胃内所致，又称“毛粪石”。轻者刺激损伤胃粘膜，引起局部糜烂发炎，进而诱发溃疡、出血或穿孔，有时还引起幽门梗阻，经急诊手术取出方可治愈。基于奥美拉唑抑酸作用强而持久，治疗胃石症可使胃石松散，继而消失，溃疡愈合。用法为每次20毫克，早晚各1次，口服。快者4天内腹痛即可消失，一般用药2周胃石即可排出，溃疡愈合，经胃镜检查可证实疗效。

1.2 顽固性呕吐

临床较多见，有时处理颇为棘手，其病因多为胃源性疾患和返流性食管炎。近年发现应用各种止吐药物及对症处理后仍无效者加用或改用本剂效果较好。用法为，晨起空腹服用，每日1次，每次20毫克。如用2天仍无效者可增量至40-80毫克，分2次服。难以口服者可以针剂20-40毫克肌注，每日2次。除胃肠器质性梗阻引起者外，多数于2-4天内症状消失。

1.3 重度溃疡性全结肠炎

本病以长期腹痛、粘液血便频繁发作、低热消瘦为特征，治疗十分棘手。部分人应用肾上腺糖皮质激素有效，但不易撤除，用激素难以缓解者预后甚差。全结肠切除虽能挽救患者的生命，但生活质量极差。近年试用奥美拉唑静脉滴注（80毫克/天），经5-10天症状缓解后改为20毫克，每天2次口服，维持用药，效果较为满意。

1.4 胃食管返流病

是指过多的胃、十二指肠内容物返流入食管引起烧心、泛酸、返食等症状，迁延发作，不易痊愈。普通抗酸剂和西米替丁等H2受体拮抗剂对轻症有效，但前者作用短暂，需反复给药；后者久用易出现受体耐受，抑酸作用降低，使病情反复。近年应用奥美拉唑每日1次（20毫克），服后即可迅速缓解症状并治愈食管炎。目前国外追踪观察维持用药最长者已达11年，仍安全有效。

1.5 防治非甾体抗炎药（NSAID）的胃肠道损害

标准剂量的H2受体拮抗剂常难以预防NSAID诱发的溃疡产生。米索前列醇有效，但用后部分人有腹痛、腹泻等难以耐受的不良反应。奥美拉唑可克服上列药物之不足，在应用NSAID的同时加用20-40毫克/天，4-8周溃疡愈合率为81%-95%。老年病人、有溃疡病史或有严重疾病等对NSAID不能耐受者，预防性地同服本剂，可大大减轻或避免胃肠损害的发生。

1.6 急性胰腺炎

急性胰腺炎是消化科最常见的急腹症，常于暴饮暴食后诱发。近年认为，奥美拉唑可有效地、特异性地抑制基础胃酸的分泌以及应激状态和食管刺激引起的胃酸分泌，阻止胃酸引起的胰腺高分泌状态，减弱和消除胰腺的外分泌，对急性胰腺炎早期尤其是轻型病例，用后可较快痊愈。方法为，在常规对症的基础上给予本品8毫克，每日1次，静脉滴注，疗程3-5天。

1.7 Barrett食管

本病是指食管下段正常鳞状上皮被类似于胃肠柱状上皮取代易于癌变的一种病理状态。过去一直缺乏有效的内服药物，近年以本品20毫克给药，每日2次，4周后减半维持，再用4周，100%有效，粘膜逆转率17.4%，须较久维持。溃疡性食管炎：据新近国外一多中心试验研究结果，奥美拉唑每日口服20毫克，对溃疡性或糜烂性食管炎4周治愈率达81%，8周时达95%，明显优于雷尼替丁等H2受体拮抗剂。

1.8 急性重型颅脑损伤

本病是一种致残与致死率极高的突发性灾害性疾患，上消化道出血为其常见的并发症和致死原因，因此临床常于治疗原发病的同时积极防治并发症。以往应用制酸剂、止血剂、H2受体拮抗剂、中药等效果欠佳，近年在综合治疗时佐用奥美拉唑40-80毫克/天，静滴，视病情给药1-3周，可使病死率由30%-50%降至1%-5%。对高血压、脑血管疾病、烧伤、手术等引起的应激性消化道出血的防治也有十分满意的疗效。

2 奥美拉唑的合成方法

2.1 奥美拉唑的合成方法

奥美拉唑的合成方法较多[2]，大量合成奥美拉唑可利用 Sharpless 不对称氧化法来进行，以四异丙基氧钛等作为化剂，将奥美拉唑硫醚不对称氧化成埃索美拉唑，经过处理，ee 值可达到 100 %；使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，可以得到奥美拉唑的单一对映体，但是这些方法需要专门的实验装置，过于繁琐。常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酸肝中重排、碱性水解、氯化砜氯化、与2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得奥美拉唑。对上述方法进行改进，可以在硝化制得2,3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物氧化后，不经甲氧基化反应，直接在乙酸肝中重排，在经盐酸水解得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶（4），4与氯化砜反应得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐（5），5和-2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4-硝基被甲氧基取代，得5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（6），优化反应条件为用28%甲醇钠为甲氧基取代剂，与5得摩尔比为4:1，反应回流最后经氧化得奥美拉唑。经改进后得其合成路线见图2。