医学免疫学：适应性免疫应答

a2 a1 a3 b2m
CD4
内源抗原肽
b1 a1 b2 a2
外源抗原肽
HLA- I
抗原递呈细胞
HLA- II
一、ＡＰＣ向Ｔ细胞提呈抗原的过程
CD4+ Ｔ识别ＭＨＣ-外源性抗原肽，分化为不同的Ｔ细 胞亚群，分别参与细胞免疫(Ｔh1）、体液免疫(Th2)
CD8+Ｔ识别ＭＨＣ-外源性抗原肽，分化为Tc，杀伤 靶细胞（细胞免疫）
– 中心：TCR--肽-MHC复合物 – 内层：B7--CD28；CD58--CD2 – 外围：IFA-1—ICAM-1；CD45等
免疫突触的平面模式图
Immunological Synapse 免疫突触
Lee et al, 2002
第二节、活化、增殖、分化
• 活化
– CD4+T细胞——双信号 – CD8+T细胞——双信号+CD4+T辅助
----体液免疫（humoral immunity）
过程
• 抗原识别阶段
– 指APC对抗原的摄取、加工、提呈； – T、B细胞对特异性识别抗原
• 活化、增殖分化阶段
– T、B淋巴细胞接受抗原刺激后活化增殖分化为效 应T细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子
• 效应阶段
– 效应细胞（效应T）和效应分子（抗体）共同发 挥效应，产生细胞免疫和体液免疫
– CD45
• 第一信号的转导
– CD3分子ITAM 磷酸化
– ZAP70磷酸化 – IP3，DAG途径 – Ras/Rac途径
• 第一信号的转导 CD45
Lck，Fyn活化 CD3分子ITAM磷酸化 ZAP70募集并磷酸化 PLC-γ磷酸化 Ras活化 IP3途径 DAG途径 MAPK途径（丝裂原激活） NF-AT NF-κB AP-1 基因转录
MHC II MHC II
CD4CD45
T细胞活化 受体相关激酶接近受体
P
Fyn
Lck
Zap-70
MHC II
CD4CD45
T cell activation
Fyn 磷酸化CD3各链 ITAMs基序
P
Fyn
ZAP-70 与 CD3 ITAMs 结合，此 过程需 CD4 协助
Lck
Zap-70
MHC II
T细胞介导的免疫应答
T cell-mediated Immune Response
主要内容
1. 名词: 细胞免疫应答、免疫突触
2. APC-T如何相互作用。 涉及哪些分子
3. T细胞各亚群功能: Th1 、Th2、 Tc 。
T细胞免疫应答
• 抗原识别阶段 • 活化增殖分化阶段 • 效应阶段
第一节 Ｔ细胞对抗原的识别
病菌 天然免疫
特异免疫
时间
适应性免疫应答
• 免疫活性细胞受到抗原刺激后发生活化 增殖分化为效应细胞，最终通过效应细 胞或抗体清除抗原的全过程。
类型
根据其效应机制可分为 • T细胞介导的免疫应答 （T cell-mediated immunity ）
----细胞免疫（Cellular immunity） • B细胞介导的免疫应答 （B cell-mediated immunity ）
共刺激
抗原
2 1
IL-2 IL-2Ra
T细胞活化机制 IL-2表达增加
无能
抗原
Naïve T cell
只有信号 1
1
IL-2
IL-2Ra
上皮细胞
自身抗原提呈
无信号2，细胞不能产生足够细 胞因子，不能增殖
T细胞活化信号转导
• 激酶：使底物中磷酸化
– PTK – PK
• 磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸
T细胞活化的双信号
细胞因子促进T细胞充分活化
IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等细胞因子
T细胞活化
信号 1
APC
B7
Th
信号 2
CD28
活化
T细胞活化机制
Antigen
低亲和力 IL-2 R（b ）
IL-2 IL-2Ra
静息 T细胞
1
IL-2 IL-2Ra
信号 1
高亲和力
IL-2 R（ a b ）
• 第二信号：协同刺激信号
– CD28—— B7（CD80、CD86） – CD2（LFA-2）——CD58（LFA-3） – LFA-1 ——ICAM-1
• 缺乏第二信号，T细胞无能（anergy）
CD28/B7促进IL-2基因转录、合成
缺乏时，T细胞失能（anergy）
CTLA4与CD28高同源性，与B7亲和力比CD28 高20倍，结合后启动抑制信号，有效制约特异性 T细胞克隆的过度增殖
• MHC限制性：ＴＣＲ只能 与抗原肽-MHC分子结合
TCR
• ＴＣＲ同时识别肽、MHC
MHC
肽
• T细胞识别抗原的MHC限制性 – TCR识别结合Ag肽-MHC分子复合物 • CD4识别结合MHCⅡ类分子 • CD8识别结合MHCⅠ类分子
CD8+Ｔ
ab TCR
T 细胞
CD4+ Ｔ
ab TCR
CD 8
T cell activation
导致Lck 磷酸化ZAP-70
ZAP-70磷酸化LAT 和 SLP-76
P
Fyn
SLP-76 LAT
PPPP
Lck
Zap-70
活化的 ZAP-70 磷酸化 LAT & SLP-76
MHC II
• 增殖
– IL-2/IL-2R——克隆性增殖
Leabharlann Baidu• 分化
– CD4+T细胞——Th1和Th2 – CD8+T细胞——CTL
1、活化(activation)
• CD4+T细胞的活化 • CD8+T细胞的活化
三信号
CD4+T细胞的活化
• 第一信号：抗原特异性信号
– TCR——Ag肽-MHCⅡ分子复合物 – CD4——MHC-Ⅱ类分子 – 通过CD3向胞内传递第一信号
二、ＡＰＣ与Ｔ的相互作用
• T细胞与APC非特异结合
LFA-1 - ICAM-1 CD2-LFA3
• T细胞与APC特异结合
TCR-肽－MHC
T细胞与APC的非特异性结合
TCR与APC的特异性稳定结合
T细胞和APC表面共刺激分子的结合
CD28/B7等
免疫突触（immunological synapse）
中心是TCR和抗原肽-MHC复合物 周围是细胞黏附分子对 “筏”状结构，相互靠拢成簇
ICAM-1
LFA-1
CD80/86
MHC II/I
CD28 CTLA-4 TCR
LFA3/ CD４8
ＡＰＣ
CD2
Ｔ
T 细胞识别、活化
免疫突触（immunological synapses）
– T细胞与APC相互作用过程中，由TCR和肽MHC复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的 圆柱状结构