华法林

华法林

本品系双香豆素类抗凝药，能阻碍已形成血栓的扩展，但无溶栓作用。口服后经胃肠道吸收迅速而完全。吸收后迅速与血浆蛋白高度结合，结合率为98.11～99.56％。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，作用持续3～5日，半衰期为44～60小时，经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化。成为无活性的化合物，经肾由尿排出。本品与双香豆乙酯同，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白Ｓ和Ｃ的生物合成显著减少。同时也能诱导肝脏产生维生素Ｋ依赖性凝血因子的前体物质。具有抗凝和抗血小板聚集作用。本品为间接作用的抗凝剂，抑制维生素Ｋ在肝脏细胞内合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。通过维生素Ｋ作用，肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本品的作用是抑制羧基化酶。双香豆乙酯对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应。所以本品起效缓慢，仅在体内有效。停药后药效持续时间较长，直到维生素Ｋ依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失。

1药物介绍

药品名称：华法林

药物别名：苄丙酮香豆素钠，华法令钠，华福灵，华法林钠，苄丙酮香豆素

英文名称：Warfarin，Warfarin Sodium，Athrombine，COUMADIN，PANAWARFIN，WARFILONE，Coumadin

分子式：C19H16O4

分子量：308.33

药品说明：片剂每片2.5g、5mg、7.５mg、10mg。注射液：50mg、75mg。

2药效学论

本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K 依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。本药的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素分子量大，不易透过胎盘影响胎儿)。

3药动学论

华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人

不必调整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。

华法林的剂量反应（国际标准化比值）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素P450基因位点的突变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。

4作用机制

华法林是双香豆素衍生物，化学结构为3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K 环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。

华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大剂量维生素K1（通常大于5mg）可以抵抗华法林的作用达一周以上，因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。

华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。

5适应症状

适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。仅口服有效，奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基楚上加用本品。

1.防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。

2.心肌梗塞的辅助用药。

6用法用量

口服第一日0.5—20mg，次日起用维持量，每日2.5—7.5mg。

成人常用量：一日10mg，连服3日。最初1—2日的凝血酶原活性，主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消失程度，这时的抗凝作用不稳定。约3日后，因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ均耗尽，才能充分显示抗凝效应。凝血酶原时间也更确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度，可据此以确定维持量。

小儿常用量：应按个体所需。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1.易通过胎盘并致畸胎。妊娠期使用本品可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5～3 0％。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟纯，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用本品。遗传性易栓症孕妇应用本品治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控。