08 抗肿瘤药

看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但实际上是氟尿嘧啶的前体 药物。体内三步代谢生成5-FU。

小结：去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他滨均是氟尿嘧啶的前 药。
考点2：嘌呤类抗代谢物 巯嘌呤 Mercaptopurine

黄嘌呤衍生物。 抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶产生活性，因此可 以抑制DNA和RNA的合成。临床用于对各种急性白血病的治 疗。

作用特点： ①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低；② 体外无效，进入体内在肝脏被CYP450氧化为4-羟基环磷酰胺； ③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物；在肿瘤细胞缺乏正常组织的 酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷 化剂，故选择性强毒性小。
异环磷酰胺 Ifosfamide

作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生双 烷基化。

用于治疗慢性粒细胞白血病，主要不良反应在消化道及骨 髓抑制。
五、金属配合物类
H3N Cl Pt H3N Cl
顺铂 Cisplatin

二氯二氨合铂，顺式体，反式无效。 作用机制:进入肿瘤细胞后形成水合物,在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基上 的N7原子络合成一个封闭的五元螯合环，从而扰乱了DNA的正常双螺旋结 构。
知识点2 抗代谢药物
考点1：嘧啶类抗代谢物
氟尿嘧啶 Fluorouracil

两个pKa 分别是8.0和13.0 5-FU必须在体内经糖基化和磷酰化等生物转化后,才有细胞毒性` 在空气及水溶液中都非常稳定 在亚硫酸钠水溶液不稳定，与C-5和C-6双键加成 强碱中不稳定，开环。 广谱，实体癌首选，必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用 后，才具有细胞毒性。

乙撑亚胺类的烷化剂，是替哌(S→O)的前药。 本品脂溶性较大，对酸不稳定，不能口服，须静注给药。 治疗膀胱癌首选药。
Baidu Nhomakorabea
四、甲磺酸酯及多元醇类
白消安 busulfan

本品为丁二醇的二甲磺酸酯，属甲磺酸酯类的烷化剂。 在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚 样气味的四氢呋喃。
药物化学 Medicinal chemistry
抗肿瘤药物
山东大学药学院 方浩 haofangcn@sdu.edu.cn
细目
考点 （1）抗肿瘤药的分类、结构类型、作用机制、构效关 系、理化性质和代谢特点医|学教育网搜集整理 （2）结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系 （1）烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型和特点、理化性 质、作用机制和构效关系，推测药物的化学稳定性、体 内作用过程、代谢特点，产生毒副作用原因及使用特点 （2）代表药物：美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白 消安、卡莫司汀、司莫司汀、塞替派、顺铂、奥沙利铂 （1）抗代谢类抗肿瘤药物的结构类型和特点、理化性 质、作用机制和构效关系，推测药物的化学稳定性、体 内作用过程、代谢特点，产生毒副作用原因及使用特点 （2）代表药物：氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、盐 酸阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、氟达拉滨、巯嘌呤、 甲氨蝶呤、亚叶酸钙、雷替曲塞、培美曲塞

本品与环磷酰胺的结构差别在于一个β-氯乙基移至环中氮原 子上。 本品也是前药，体内代谢后致活，代谢途径与环磷酰胺基 本相同。但其代谢产生单氯乙基环磷酰胺产生神经毒性。 主要毒性：骨髓抑制、出血性膀胱炎，应与尿路保护剂美 司纳（巯乙磺酸钠）合用，降低毒性


二、亚硝基脲类
卡莫司汀 Carmustine 脲

亚叶酸钙是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，系叶酸在体 内的活化形式。

常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤过量时的解毒剂，还是抗贫血 药。
雷替曲塞 Raltitrexed

新一代水溶性胸甘酸合成酶抑制剂，该药通过细胞膜外还 原性叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代 谢为多谷氨酸类化合物抑制胸甘酸合成酶活性，且能潴留 在细胞内，长时间发挥抑制作用。

又名 阿霉素 结构中既有脂溶性蒽环和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟 基和碱性碱基（两性），因此具有良好生物活性。

广谱抗肿瘤药物，临床主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、 肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤，心脏毒性大。
去氧氟尿苷 Doxifluridine

又名氟铁龙 在肿瘤组织中被嘧啶核苷磷酸化酶作用，转化为5-FU而发 挥作用，是5-FU的前药，对肿瘤具有选择性。
卡莫氟 Carmofur

本品N1上连有乙胺甲酰基，侧链的酰胺基在体内可水解从 而释放出氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用，因此本品是氟尿嘧 啶的前药，治疗指数高，对结肠癌和直肠癌疗效高。
考点3：叶酸类抗代谢物 甲氨蝶呤 Methotrexate

理化性质： 在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解为蝶岭及谷氨酸。 具有酸碱两性。

叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂，亲和力比二氢叶酸高1000倍 治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）。
亚叶酸钙 Leucovorin Calcium
1.基本要求
2.烷化剂
3.抗代谢药物
（1）抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物的结构特点、理化性质、 作用机制和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内作用过程、 代谢特点，产生毒副作用原因及使用特点 4.抗肿瘤天然药物及 （2）代表药物：盐酸多柔比星（阿霉素）、盐酸柔红霉素、盐 酸表柔比星、盐酸米托蒽醌、依托泊苷（依托泊苷磷酸酯）、 其半合成衍生物 替尼泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石 酸长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、羟喜树碱、盐酸伊立替康、 盐酸拓扑替康 （1）该类抗肿瘤药物的作用机制、结构特点、理化性质和构效 关系，推测药物的化学稳定性、体内作用过程、代谢特点，产 5.基于肿瘤生物学机 生毒副作用原因及使用特点 制的药物 （2）代表药物：甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉 非尼、硼替佐米 （1）激素调节与肿瘤发生的关系，该类抗肿瘤药物的作用机制、 结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体 内作用过程、代谢特点，产生毒副作用原因及使用特点 （2）代表药物：氟他胺、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、 来曲唑、阿那曲唑
美法仑 Melphalan

结构包括氮芥和L-苯丙氨酸（载体）部分 细胞周期非特异性药物 氮芥部分在碱性水溶液中易水解。 含有α-氨基酸结构，会发生茚三酮显色反应，且有氨基酸 两性性质。
环磷酰胺 Cyclophosphamide

理化性质：
(1)本品含一个结晶水时为白色晶体，失去结晶水后液化。 （2）本品的水溶液不稳定，遇热易分解，应在溶解后尽快使用。
奥沙利铂 Oxaliplatin

本品为草酸根（1R,2R-环己二胺）合铂， 1,2-环己二胺配 体有三个立体异构体[（R,R），（S,S）和内消旋的（R,S ）]，活性略有不同，只有1R,2R-异构体开发用于临床。

性质稳定在水中溶解度介于顺铂和卡铂之间，也是第一个 显现对结肠癌有效的铂类烷化剂。

静脉注射给药,一般含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉,用前注射用水配制 pH在3.5-5.5之间稳定
五、金属配合物类
顺铂 Cisplatin

H3N Pt H3N
Cl Cl
本品对热不稳定，加热至170℃即转化为反式异构体，继续加热至 270℃，熔融同时分解成金属铂。在室温条件下，对光和空气稳定。
吉西他滨 Gemcitabine
糖2位双氟

本品为双氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，在体内经核苷激酶 代谢成有活性的二磷酸吉西他滨（dFdCDP）和三磷酸吉西 他滨（dFdCTP）而发挥作用。

为核苷同系物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药，主要杀伤 处于S期的细胞。用于治疗中晚期非小细胞肺癌。
卡培他滨 Capecitabine

我国制成了前体药物磺巯嘌呤钠（S-SO3Na），水溶性提 高， RS-SO3Na可被肿瘤细胞的巯基和酸性介质分解，选 择性提高，有显效快、毒性低的特点。
氟达拉滨 Fludarabine

本品为阿糖腺苷的2-氟代衍生物，阿糖腺苷很快被腺苷脱氨酶作用而 失活，而本品却不被这种酶灭活。

氟达拉滨是以5′-单磷酸酯的形式得到，称为磷酸氟达拉滨。口服后， 磷酸氟达拉滨在体内迅速去磷酸化，得到氟达拉滨，被淋巴细胞吸收 后复磷酸化成为有活性的氟达拉滨三磷酸酯，抑制DNA合成。

用于晚期直肠癌、结肠癌一线药物。
培美曲塞 Pemetrexed

具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药物。 培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白 运输系统进入细胞内进入细胞后，它就在叶酰多谷氨酸合 成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式，可抑制胸苷酸合成 酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性 ，影响叶酸代谢途径，使嘧啶和嘌呤合成受阻。

水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成两种水合物，进一步 水解生成无抗肿瘤活性却有剧毒的两种低聚物，这种两种低聚物在0.9 剧毒 ％氯化钠溶液中不稳定，可迅速转化为顺铂，所以制剂中加入氯化钠

目前被公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，无交叉耐药性 毒性较大，例如肾毒性、胃肠毒性、耳毒性比较严重， 长期使用会产生耐药性。
6.激素类药物
知识点三、 抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物 考点一、抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的，具有抗肿瘤活性的 化学物质。

直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能 细胞周期非特异性药物
知识点三、 抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物 考点1. 抗肿瘤抗生素
盐酸多柔比星 Bleomycin hydrochloride
6.激素类药物
知识点1 烷化剂

氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属配合物类
一、氮芥类
氮芥类烷化剂的通式
S
Cl Cl
R N 载体部分
决定着药物在体内的 吸收、分布等药动学性 质及选择性、活性、毒 性等
Cl
芥子气
Cl 烷基化部分
抗肿瘤活性 功能基
按载体的不同可分为： 脂肪氮芥、芳香氮芥、酰胺氮芥、氨基酸及多肽氮芥、杂环氮芥 等。
盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride
胞嘧啶
本品含有手性中心，显右旋光性。 在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，通过抑制DNA多聚酶及少 量掺入DNA，阻止DNA合成发挥作用。 临床主要用于治疗急性粒细胞白血病。 口服吸收较差，应静脉连续滴注给药。原因：被肝脏胞嘧啶脱 氨酶作用脱氨，失活 解决办法：氨基应用长链脂肪酸酰化（依诺他滨）

亚硝基脲类抗肿瘤药物，又名卡氮芥。 亚硝基脲类药物在酸性和碱性条件下不稳定，易分解，可 放出氮气和二氧化碳。

亲脂性较强 ，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤、恶性淋 巴瘤和骨髓瘤等。
司莫司汀 Semustine

卡莫司汀的β-氯乙基用甲环己基取代得到，疗效好，毒性 低。
三、乙撑亚胺类
塞替哌 Thiotepa
多选题
哪些是前药 A.阿糖胞苷 B.卡培他滨 C.去氧氟尿苷 D.卡莫氟 E.氟尿嘧啶
[正确答案]BCD 『答案解析』卡培他滨，去氧氟尿苷，卡莫氟在体内代谢， 生成氟尿嘧啶产生抗肿瘤活性。
（1）抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物的结构特点、理化性质、 作用机制和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内作用过程、 代谢特点，产生毒副作用原因及使用特点 4.抗肿瘤天然药物及 （2）代表药物：盐酸多柔比星（阿霉素）、盐酸柔红霉素、盐 酸表柔比星、盐酸米托蒽醌、依托泊苷（依托泊苷磷酸酯）、 其半合成衍生物 替尼泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石 酸长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、羟喜树碱、盐酸伊立替康、 盐酸拓扑替康 （1）该类抗肿瘤药物的作用机制、结构特点、理化性质和构效 关系，推测药物的化学稳定性、体内作用过程、代谢特点，产 5.基于肿瘤生物学机 生毒副作用原因及使用特点 制的药物 （2）代表药物：甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉 非尼、硼替佐米 （1）激素调节与肿瘤发生的关系，该类抗肿瘤药物的作用机制、 结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体 内作用过程、代谢特点，产生毒副作用原因及使用特点 （2）代表药物：氟他胺、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、 来曲唑、阿那曲唑