老年肺癌患者TKI耐药后的治疗策略

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8
9
10
Lung Cancer 73 (2011) 203– 210
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EGFR-TKI resistance
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what
TKI resistance
why
how
13
what
TKI resistance
why
how
14
1.
Previously received treatment with a single-agent EGFR TKI.
No intervening systemic therapy between cessation of gefitinib or erlotinib and initiation of new therapy.
Jackman D, J Clin Oncol 2009
16
what
TKI resistance
PIK3CA Met扩增
新药
T790M
不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI
化疗
持续EGFR-TKI +化疗
MET
MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI
其他
抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFR-TKI+C225
HSP90抑制剂
局部治疗 放疗，手术
厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者至进展并在RECIST进展后继续治疗的 研究：ASPIRATION
老年肺癌EGFR-TKIs 耐药后的治疗策略
吴剑卿
南京医科大学第一附属医院 江 苏 省 人 民 医 院 老年呼吸科
肺癌 衰老相关性疾病
发病率和死亡率随着年龄增加而增加 流行病学证据显示约2/3的患者在确诊肺
癌时大于65岁，而低于45岁者不足2% 美国，确诊肺癌的中位年龄为70岁，75-
3. 4.
Jackman Criteria Systemic progression of disease (RECIST or WHO) while on continuous treatment with gefitinib or erlotinib within the last 30 days.
Cell & Bioscience 2015, 251:7
what
TKI resistance
why
how
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EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
T790M MET扩增 HGF过表达 其他
AXL 表达
T790M突变
MAPK1扩增 HER2扩增
SCLC
18岁 IV期 EGFR M+ NSCLC
厄洛替尼 PFS1
PD (RECIST 1.1)
厄洛替尼
PFS2
PD (医师评估)
• 入组标准： 18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量 病灶，ECOG PS 0-2
• 排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾 病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林
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Conclusions: Taken together, this study suggests that expression of TAZ is an intrinsic mechanism of T790Minduced resistance in response to EGFR-TKIs. Combinational targeting on both EGFR and TAZ may enhance the efficacy of EGFR-TKIs in acquired resistance of NSCLC.
2.
Acquired resistance to EGFR-TKIs Eitherofthefollowing:
A.
A tumor that harbors an EGFR mutation known to be associated with drug sensitivity (ie, G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)
• 主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)
• 次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时 间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性
K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o
PD后持续厄洛替尼延长PFS
B.
Objective clinical benefit from treatment with an EGFR TKI as defined by either:
a.
Documented partial or complete response (RECIST or WHO), or
b.
Significant and durable (≥6 months) clinical benefit (stable disease as defined by RECIST or WHO)
93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗
1.0 0.8
0.6 0.4
PFS2：14.1个月 PFS1：11.0个月
PFS
0.2
0.0
0
10
20
30
时间 (月)
• PD后接受厄洛替尼治疗与未接受厄洛替尼治疗的患者在PFS1阶段厄洛替尼减量或 中断治疗的事件数相似
结论：ASPIRATION研究证明RECIST PD后持续厄洛替尼治疗可 将PFS延长3.1个月(从11.0至14.1个月)，没有出现新的不良事件
why
how
EGFR-TKIs获得性耐药及两种学说
目前已知的耐药相关机制： T790M突变 C-MET扩增 PI3KCA EMT 表型转化 未知……
获得性耐药的选择性学说： 临床获得性耐药是预先存在 的肿瘤内克隆异质性对治疗 选择性压力的反应
Ngnyen, et al, Clin.Lung Cancer,2009
79岁年龄组是肺癌发病高峰 NhomakorabeaAgeing Res Rev 2014 Sep;17:54-67. doi: 10.1016/j.arr.2014.02.009
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EGFR基因突变是肺癌的重要驱动基因
5 Garraway LA, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1806-1814.