药用新辅料及新制剂发展趋势与现状

伤口控释庆大霉素植入剂
• 2.调控主药在体内的释放速率（将青蒿素 制备成贴剂，通过丙稀酸酯类等高分子 材料使其缓慢释放，达到长效目的）。 • 3.改变药物在体内的吸收，增加生物利用 度（环糊精包合技术，增加难溶性药物 的吸收）。
• 4.改变药物在体内的分布（纳米靶向制 剂）。 总之，药用辅料具有提高药物的疗效， 降低其毒副作用，提高生物利用度等重 要作用, 使药物实现 “定时、定向、定 位、高效”的目标。
可乐定经皮给药系统
• 评价： • 该制剂应用于皮肤上后能持续7d以恒定 的速率给药。通过给药面积控制血药浓 度，避免不良反应的发生。 • 应用后2～3d达到治疗血药浓度。如果 应用7d后揭去，而不贴上新的给药系 统，治疗血药水平仍可保持约8h，随后 缓慢降低持续数天。
蒿甲醚经皮给药系统
蒿甲醚经皮给药系统是我们正在研究开发的品种，以黏 性及透皮速率为考察指标，优选适合蒿甲醚的黏胶骨架材 料。
可乐定经皮给药系统
• 可乐定透皮贴剂Catapres-TTS是复合膜型经皮给药系 统。 • 贮库层与胶粘层的制备为： • 组分 贮库层／％ 胶粘层／％ • 聚异丁烯MML-100 5.2 5.7 • 聚异丁烯LM-MS 6.5 7 • 液状石蜡 10.4 11.4 • 可乐定 2.9 0.9 • 庚烷 75 75 • 胶态二氧化硅 适量 适量
345
1
2
3
பைடு நூலகம்
1980
1988
1990
我国药用辅料的研发现状
3.辅料开发向多型号、多规格的方向发展。如： 卡波姆有5个不同型号，聚乙二醇有33个不同 型号。 4.辅料开发紧密联系生产实际，根据新辅料理化 性质，结合先进生产设备与制备工艺，研究药 物与辅料之间配伍特性，筛选最佳辅料配方。 5、近几年来，我国新辅料的开发进展显著，很 多品种已在我国批量生产。如微晶纤维素、羧 甲基纤维素钠、丙烯酸树脂Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 、甜菊甙、卡波姆、海藻酸钠等。
• 3.政策制定者： A.一些辅料《药用辅料技术》中有收载，而国 家没有药品标准。 B.药典中收载的辅料较少，可供选择的辅料 少。 C.制剂处方中有非药典标准的辅料，补充申请 周期较长。 • 3.研发者：我国的药品研发机构很多，而真正 从事药用辅料研发者则寥寥无几。
辅料研发途径
• 一方面，辅料在药物制剂中起到重要作 用。同时，众多新药物的诞生；新的法 规对药物的安全性、 稳定性都提出更高 要求，都对辅料的功能提出了更多更高 的标准，迫使技术人员必须寻找新的辅 料。
1993
1997
2005
东莨菪碱
• 东莨菪碱是第一个经皮给药系统的药 物。 • 东莨菪碱经皮给药系统为复合膜型系 统，除背衬与保护膜外，控释膜是聚丙 烯微孔膜，储库层与粘胶层都是以聚异 丁烯压敏胶为基质，它们的基本组成比 例为：
东莨菪碱
• • • • • • 组分 储库层 聚异丁烯MML-100 29.2 聚异丁烯LM-MS 36.5 液状石蜡 58.4 东莨菪碱 15.7 氯仿 860.2 粘胶层 31.8 39.8 63.6 4.6 360.2
• • • • • • • •
3.注射缓控释制剂 4.植入剂 5.腔道给药制剂 6.其它途径给药制剂： 可溶性眼用插入剂 口腔粘膜粘附片 口腔贴膜 粉雾剂
经皮给药系统
• 透皮释药发展 迅速，全世界 透皮吸收制剂 的销售额逐年 增加。
140 120 100 80 137 60 40 20 16 0 1 2 3 34
落后原因
• 分析的现状，找出原因: • 1.辅料厂：长期以来，我国药用辅料多由化工 企业生产，缺乏专业性强的生产厂家。 • 2.药厂：每年联合国药品招标会上可以看到很 多印度制药公司参加竞标，而几乎没有中国的 制药企业参加。 • 造成今天制剂出口的劣势，原因之一我国绝大 多数的中，小型药品生产企业还在使用上世纪 四、五十年代的传统老辅料，致使制剂产品难 以达到国际通行的制剂标准。
• 4.开发可压性、流动性、抗黏性优良的 填充剂、助流剂及抗黏剂。 • 5.开发快速崩解材料及速释材料。 • 6.开发优良的透皮促进剂及压敏胶。 • 7.积极开发可生物降解的高分子辅料。
.药用辅料在制剂中的应用
1.经皮给药制剂 2.口服缓、控、速释制剂 口服缓释制剂 口服控释制剂 速释制剂 靶向制剂
差 距
• • • • 但与发达国家相比，还有较大的差距： 1.药用辅料生产企业少：全国辅料研发生产规 模企业5-6家，最大的厂家湖州展望，其年产值 约为1亿元。 2.辅料研究专业化不足：缺乏严格的“药用”概 念，大部分辅料尚分散在化工、粮油、水产、 食品等行业。 3.新辅料的开发低水平重复比较严重：研究主 要集中于传统辅料，新辅料的研究不多。 4.辅料质量不稳定：不同厂家生产同一辅料； 同厂同品种不同批次间质量也有差异。
• 3.预混辅料：将多种单一辅料按一定配方比 例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一 个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特作用。 A 形式上的混合：外观均一一致，各组分各施 其职（包衣材料）。 B 性能上组合：各组分互相补充，扬弃优劣(填 充剂＝乳糖＋微晶纤维素)。 C.形式和功能上的融合：各组分发生相互作 用，其最终产品形式上 应该均一，功能上有本 质的改表。（羟丙基纤维素＋乙基纤维素＋ PEG+PG）
药用辅料的发展趋势
国内外的药用辅料的研发途径大致有以 上三个途径，重点是“预混辅料”的研究 开发，同时，在开发过程中，主要表现 为如下四个特点及七个重点。
开发特点
• • • • 1.生产专业化。 2.品种系列化。 3.应用科学化。 4.服务优质化
开发重点
• 1.开发脂质体、透皮给药等新剂型，新系 统及新制剂所需的优良新辅料。 • 2.开发胃溶、肠溶、阻湿等包衣材料。 • 3.开发优良的缓控释材料。
蒿甲醚透皮速率
300.000 250.000 累透量 g 积过( ) μ 200.000 150.000 100.000 50.000 0.000 0 5 10 15 时间(h) 20 25 30
上图表明，压敏胶对药物具有很好的控释作用，体外 呈现零级动力学特征。
口服缓、控、速释制剂
• 众所周知，口服是给药的一大方便捷 径，如今，口服制剂的使用越来越普 及。据国外药学专家估计，目前口服制 剂的比重已占所有制剂的90％。 • 但在临床中，口服制剂也暴露一些缺 点，如释放、崩解等。 • 针对传统药片的弊端，口服缓、控、速 释制剂被逐渐开发，应用。
一月1次的纳曲酮控释注射混悬剂
本品是首个和迄今唯一治疗酗酒一月1次的注 射剂，适用于准备戒酒和初始治疗时无强烈饮 酒欲望的门诊酗酒者。以本品治疗时需与心里 社会等方面的配合，如劝告或与酒友一起疗。 • 商品名 Vivitrol • 主药成分 纳曲酮（naltrexone）380mg/瓶，内 装无菌粉末型微球；每g微球含纳曲酮337mg。 • 辅料 聚交酯-乙交酯共聚物（polylactide-coglycolide，75:25）。 •
药用新辅料及新制剂发展趋 势与现状
梁秉文
中药复方新药开发国家工程研究中心
界 定
• 我国《药品管理法》：药用辅料是指生 产药品和调剂处方时所用的赋形剂与附 加剂，即除主要药物活性成分以外一切 物料的总称。 • 药物制剂＝活性成分＋药用辅料
作 用
• “辅” 料，以“辅”为名，但在整个制剂技 术发展过程中起到重要的作用。每一种 新辅料的诞生，都会对制剂技术的发展 带来新的契机，促进更先进剂型的出 现。 • 1.增强主药的稳定性，延长药物的有效期 （VitC的抗氧化作用）。
东莨菪碱
• 评价： • 氯仿为溶剂，制备过程烘干除去。 • 该系统可应用72h，给药后8h达最大血药 浓度，维持12h，随后下降。
可乐定经皮给药系统
• 可乐定是强效降压药，对各种类型的高 血压都有一定的降压效果。 • 常用剂型为注射剂与片剂，每日维持剂 量在0.15～1.2mg之间。 • 该药的常见副作用有口干、嗜睡、乏 力、便秘、心动徐缓等，它们与血药浓 度有密切相关，控制血药浓度可以减少 副作用的发生。
茶碱缓释颗粒
• • • • • 包衣处方： 乙基纤维素分散体 (固体总量) 癸二酸二丁酯 蒸馏水加至 160.0g 48.0g 11.3g 197.7g
结论
• 结果表明： • 1. 包衣液中的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 等高分子辅料，可以调节释药速率。 • 2.羟丙基甲基纤维素改变颗粒释药曲线最有 效。羟丙基甲基纤维素添加至一定量，颗粒在 7h内可释出碱95％～100％ • 结论：药用辅料可以使药物的溶出减慢。
辅料研发途径
• 1.寻找新的化合物：如新药开发一样，目前， 我国要在真正意义上，通过研究新药用分子实 体来开发新药，是不太现实的。同样，开发新 的化合物为药用辅料，需巨大的资金投入，且 还要面临是否适用市场的风险。 • 2.在现有的辅料中开发新的规格： 在已有辅料的基础上，通过结构修饰，改变高 分子化合物分子量分布，使原有辅料的一些性 能改变。 不足：操作的空间少，原辅料的性能提高程度 有限。
蒿甲醚透皮曲线
250.000 200.000 累积透过量(μg) PSB-1 PSB-2 PSB-3 PSB-5 PSB-4
150.000
100.000
50.000
0.000 0 5 10 15 20 时间(h) 25 30
动物实验表明， 蒿甲醚贴剂抗疟 有效剂量约为口 服给药的1/10； 药动学表明，与 口服相比，蒿甲 醚贴剂峰浓度大 大下降（P＜ 0.01） ，体内滞 留时间明显延长 （P＜0.01）。
一、药用辅料的 开发现状
国外新辅料的开发特点
• 1.传统辅料质量标准不断 提高。 • 2.新辅料不断问世： 据不完全统计，近10年 来开发的辅料已达300多 种，其中片剂70余种， 包衣材料20余种，新剂 型，新系统及其他制剂 用辅料100余种。 如USP收载的药剂辅料, 也逐年增加。见右图。
350 300 250 200 330 150 100 50 0 260
• 试验结果表明： • 1.果胶具有水溶性，直接用于结肠定位给 药效果差。 • 2.钙化成果胶钙后水溶性降低，降解性 质不变，制备的胶囊结肠定位效果较 好。 • 结论：药用辅料使药物具有靶向性。
复方马来酸氯苯那敏口内速溶片
• • • • • 处方： 明胶（药用级） 甘露醇 阿司帕坦 水
20.000g 30.000g 20.000g 930.000g
技术关键
• 实验结果表明，采用冷冻干燥技术及水 溶性的高分子材料，药物在口腔内迅速 溶解。 结论：药用辅料可以加快药物的溶出。
•
骨生长因子注射剂
处方： 骨生长因子溶液或混悬液，热敏性水凝胶载体溶液。 工艺 Ａ、制备骨生长因子溶液或混悬液。 Ｂ、制备热敏性水凝胶载体溶液作为骨生长因子的载 体。 • Ｃ、骨生长因子与热敏性水凝胶载体溶液的复合。 • Ｄ、液态或冻干的骨生长因子注射剂的成型。 • • • • •
5-氟尿嘧啶（5-FU）果 胶结肠定位胶囊
• • • • • 处方： 5-FU 淀粉 PVP溶液 制成 30g 60g 适量 1000粒
• 果胶钙结肠定位胶囊的制备工艺： 取6g低甲基果胶溶于90ml水，60℃超声脱气 使成均匀分散液，用直径0.6760±0.001cm； 0.7422±0.001cm（帽）的金属棒以蘸胶法制备 胶囊。将金属棒蘸氯化钙溶液后插入胶液中停 留约5~7s，取出，反复操作3次。将胶囊切割 至合适大小，脱胶壳，蘸液体石蜡后重新套回 金属棒，鼓风烘箱40℃干燥1.55~2h即可。将5Fu 30mg灌装入胶囊体，套合胶囊帽，用乙基 纤维素溶液封口，吹干后即得5-FU果胶结肠定 位胶囊。
茶碱控释片
• • • • • • • 处方： 茶碱 聚乙二醇6000 乙基纤维素 丙烯酸－甲基丙烯酸酯 总量 I 20％ 55％ 10％ 15％ 100％ Ⅱ 20％ 40％ 25％ 25％ 100％
• 体外溶出表明，药物自片剂内释出速率 与颗粒大小无关，控制释药速率与聚合 物用量之比有重要关系。 • 结论：药用辅料可以控制药物的溶出， 即药物以零级或接近零级释放。