中国药典年版药用辅料概述
.《中国药典》版药用辅料品种收载和标准制修订
附件1.《中国药典》2010年版药用辅料品种收载和标准制修订原则
一、品种收载原则
1. 国内已生产的常用品种。
2. 国内已进口,且国内制药企业已广泛应用的国外辅料品种。
3. 已有食品、化工国家标准、且国内制药企业应用较多的品种,可参照USP、EP、BP、JP适当增列,并转换成中国药典格式或标准,原则上应确实成熟的标准才可收入药典。
4. 开发新剂型所需的重要辅料。
(用量不大,但处于前沿的品种,对于促进我国新剂型的研究开发十分必需。
)
二、标准制修订原则
1. 参考国外药典,增补药典辅料品种的规格,完善质量标准。
2. 参考国外药典,对比国内情况,对新增品种进行起草,保证标准的可行性。
3. 应结合生产工艺,在质量标准制定中可增加制法项。
《中国药典》2010年版药用辅料概况 PPT课件
中国药典》2010年版药用辅料概况
。。。。。。。。
例1:明胶空心胶囊
安全性项目 亚硫酸盐≤0.01%(原限值0.02% ) 氯乙醇(环氧乙烷灭菌工艺) ≤0.0018% 对羟基苯甲酸酯类 ≤0.05% 羟苯甲酯 羟苯乙酯 羟苯丙酯 羟苯丁酯 环氧乙烷(环氧乙烷灭菌工艺)≤0.0001% 铬≤0.0002%
《中国药典》2010年版药用辅料概况
4.注重加强安全控制
《中国药典》2010年版药用辅料概况 新增品种的遴选原则
1. 国内已生产的常用辅料品种; 2. 国内制药企业广泛应用的进口辅料品种;
3. 已有食品或化工行业标准、国内制药企业广泛 应用且标准较为成熟的辅料品种,可参照USP 、JP、EP、BP适当增加; 4. 开发新剂型所需要的重要辅料品种且国外药典 ( USP、JP、EP、BP )已收载品种。
中国药典》2010年版药用辅料概况 药典药用辅料未完成尚需继续的 工作
1. 收藏辅料品种量未达到目标 2. 尚需收载类别更广的辅料品种 3. 附录中分类类别未能满足品种中所有类别
中国药典》2010年版药用辅料概况
展望
1. 2. 3. 附录中药用辅料GMP指南的增订 附录中药用辅料GDP指南的增订 药用辅料的质量标准中药品功效相关性指 标的设立
增加“附录Ⅱ 药用辅料”单章的 思路
——有必要在附录中增加单章,制定药 用辅料的通用要求,对药用辅料正确 定义、分类,对质量控制项目做出基 本要求。
《中国药典》2010年版药用辅料概况
大幅度增加药用辅料收载数量的思路
药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平 据不完全统计,我国制剂使用的药用辅料大约 500多种,2005年版药典仅收载72个品种。 美国大约有1500种辅料在使用 ,大约50%已经收 载于USP/NF中。 欧洲有药用辅料3000种在使用 ,在各国药典中收 载也已经达到50%。 ——加大我国药典中药用辅料的收载具有重要意义
辅料的质量控制及其标准
辅料研究现状及趋势
药用辅料在欧洲注册时须提供的文件包括,需要注册的
产品或辅料的特点、以及有关专家的看法和评价的简述,同
时需要详细给出其结构、毒性、生物利用度、药理代谢等核 心内容文件。 辅料生产商在注册前,首先要表示准备采用的这种辅料 生产什么样的药品;第二,要了解除了药用成分以外的其他 成分,即为什么选择这些辅料;第三,产品开发出来后,药 物成分和包装材料或容器的相互作用;第四,简明扼要地报 告体外利用度和生物等效性的研究。
指南
4、设立药用辅料的质量标准中药品功效相关性指
标(FRCs)
黄莹:huangying77@
~~
39
新剂型的需求。从这一意义来说,将原有辅料进行改良是个
好方法,通过现已使用的辅料的不同组合来达到协同效应, 改善功能特性,并且在生产中避免产生可能有毒的新物质, 保证其安全性。
辅料研究现状及趋势
新辅料研究、生产及上市、尤其是用于安全性评价的费 用极其昂贵。从获得新功能辅料的三种方法来看:寻找新的 化合物、在现有的辅料中开发新的规格、以及将多种辅料结 合在一起使用,第三种无疑是最佳选择。因此,“预混辅料 ”(将多种单一辅料按一定的配方比例,以一定的生产工艺
标准水平明显提高
(1)检测技术和分析方法不断提高。 (2)注重同系列品种的协调与统一。 (3)质量控制项目大幅增加。
62个新增品种质量控制项目设置情况
项目名称 CAS号 来源制法 鉴别项 检查项 其中杂质控制检查项 含量测定项 项目数 48 36 136 457 348 39
采用GC或HPLC进行质量控制的品种数 采用对照品控制质量的品种数
活性成分以外,在安全性方面已进行了合理的评估,
且包含在药物制剂中的物质。
药用辅料的管理与申请技术要求
4)稳定性研究 · 所谓稳定性是指辅料在储存、运输过程中
保持其理化性质以及生物学性质的能力, 是辅料必须具备的基本属性。
· 目的和意义:考虑辅料在温度、湿度、光 照等影响因素的影响下随时变化的规律, 为辅料的生产、包装、储存、运输条件和 有效期的确定提供依据。
•
稳定性研究的内容
· 影响因素试验、加速试验和长期留样试验 · 稳定性研究的考察项目 · 全面体现辅料在保存期间质量变化的指
, 407)。收载了聚乙二醇(PEG)分子量从200到
8000 的45种规格,聚山梨酯20,60,80。
•
辅料申报现状
制剂研发和生产需要更多更好性能优异的辅料。
进口辅料的申报量在逐年提高,申请进口的辅料无 论在种类、用途和规格上均呈现明显的增幅
•
二、药用辅料的管理
1、国内对药用辅料的管理 《药品管理法》第十一条明确要求“生产
•
2)结构确证 · 结构确证研究就是采用物理和化学方法对
所制得的化合物进行结构分析,根据取得 的数据和结构信息推论或验证化合物的结 构。
•
· 意义:对于新辅料,结构确证的意义在于 证明终产物是什么;对于仿制的辅料,通 过结构确证证明仿制品与原研厂产品的一 致性。
· 按照《药品注册管理办法》的要求,提供 辅料结构确证的实验数据、图谱并对图谱 进行解析。
•
2、缺乏结构确证的试验资料 · 对于高分子聚合物,建议采用必要的方法,如IR,
NMR,分子筛色谱法等,结合制备工艺等信息对结 构进行确证。 · 对高分子聚合物和某些油状混合物,采用常规的方 法较难确证,除需根据其结构特点进行必要结构 确证外,还要求在合成过程中严格控制,并在质 量标准中对主要成分进行明确的限定。
2020年版中国药典拟制修订药用辅料标准品种
附件12020年版《中国药典》拟制修订药用辅料标准品种名单(第二批)序号品种名称样品收集单位1单双甘油酯中国食品药品检定研究院2胆固醇(供注射用)中国食品药品检定研究院3滑石粉中国食品药品检定研究院4磺丁基倍他环糊精中国食品药品检定研究院5活性炭(供注射用)中国食品药品检定研究院6聚山梨酯60中国食品药品检定研究院7聚山梨酯65中国食品药品检定研究院8聚山梨酯85中国食品药品检定研究院9聚乙二醇1000中国食品药品检定研究院10聚乙二醇1500中国食品药品检定研究院11聚乙二醇2000中国食品药品检定研究院12聚乙二醇400中国食品药品检定研究院13聚乙二醇4000中国食品药品检定研究院14聚乙二醇600中国食品药品检定研究院15聚乙二醇6000中国食品药品检定研究院16氢化大豆磷脂酰胆碱中国食品药品检定研究院17α-乳清蛋白中国药科大学18丙二醇单月桂酸酯中国药科大学19单亚油酸甘油酯中国药科大学20单油酸甘油酯中国药科大学21丁羟甲苯中国药科大学22二乙二醇单乙基醚中国药科大学23胶囊用羟丙甲纤维素中国药科大学24D-酒石酸中国药科大学25葡聚糖中国药科大学26纤维醋丁酯中国药科大学27辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中国药科大学28硬脂酸乙二醇酯中国药科大学29丙二醇单辛酸酯中国药科大学30没食子酸丙酯中国药科大学31棕榈酸异丙酯中国药科大学32DL-酒石酸中国药科大学33硅化微晶纤维素中国药科大学34卡波姆均聚物A型中国药科大学35卡波姆均聚物B型中国药科大学36卡波姆均聚物C型中国药科大学37卡波姆共聚物A型中国药科大学38卡波姆共聚物B型中国药科大学39卡波姆互聚物A型中国药科大学40卡波姆互聚物B型中国药科大学41硅酸钙中国药科大学42氢氟烷烃134a中国药科大学43氢氟烷烃227中国药科大学44阿司帕坦山西药品检验所45丙酸钠山东省食品药品检验研究院46玻璃酸钠山东省食品药品检验研究院47醋酸纤维素山东省食品药品检验研究院48低取代羟丙纤维素山东省食品药品检验研究院49二硬脂酰基磷脂酰胆碱山东省食品药品检验研究院50二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000山东省食品药品检验研究院51羟丙甲纤维素(15000cps)山东省食品药品检验研究院52羟丙甲纤维素(3cps)山东省食品药品检验研究院53羟丙甲纤维素60RT4000山东省食品药品检验研究院54羟丙甲纤维素60RT5山东省食品药品检验研究院55羟丙甲纤维素60RT50山东省食品药品检验研究院56羟丙甲纤维素E15山东省食品药品检验研究院57羟丙甲纤维素E5山东省食品药品检验研究院58羟丙甲纤维素E50山东省食品药品检验研究院59羟丙甲纤维素K100山东省食品药品检验研究院60羟丙甲纤维素K100M山东省食品药品检验研究院61羟丙甲纤维素(100cps)山东省食品药品检验研究院62羟丙纤维素山东省食品药品检验研究院63羟乙甲纤维素山东省食品药品检验研究院64羧甲纤维素钠(供注射用)山东省食品药品检验研究院65丙二醇江苏省食品药品监督检验研究所66丙二醇(供注射用)江苏省食品药品监督检验研究所67二乙醇胺江苏省食品药品监督检验研究所68甘氨胆酸江苏省食品药品监督检验研究所69混合脂肪酸甘油酯(硬脂)江苏省食品药品监督检验研究所70尿素江苏省食品药品监督检验研究所71山嵛酸甘油酯江苏省食品药品监督检验研究所72白凡士林湖南省药品检验研究所73苯甲酸钠湖南省药品检验研究所74二甲基亚砜湖南省药品检验研究所75黄凡士林湖南省药品检验研究所76磷酸二氢钾湖南省药品检验研究所77无水磷酸氢二钾湖南省药品检验研究所78磷酸氢二钾三水合物湖南省药品检验研究所79木糖醇湖南省药品检验研究所80羟苯乙酯湖南省药品检验研究所81微晶纤维素湖南省药品检验研究所82亚硫酸氢钠湖南省药品检验研究所83硬脂酸镁湖南省药品检验研究所84无水磷酸二氢钾湖南省药品检验研究所85苯甲酸湖北省药品监督检验研究院86羧甲纤维素钠湖北省药品监督检验研究院87甘油国家药用辅料工程技术研究中心88甘油(供注射用)国家药用辅料工程技术研究中心89硫酸国家药用辅料工程技术研究中心90十八醇国家药用辅料工程技术研究中心91十六醇国家药用辅料工程技术研究中心92十六十八醇国家药用辅料工程技术研究中心93稀盐酸国家药用辅料工程技术研究中心94乙二胺国家药用辅料工程技术研究中心95硬脂酸国家药用辅料工程技术研究中心96阿拉伯胶广东省药品检验所97虫白蜡广东省药品检验所98甲基环糊精广东省药品检验所99间甲酚广东省药品检验所100可溶性玉米淀粉广东省药品检验所101磷酸钠广东省药品检验所102磷酸氢钙二水合物广东省药品检验所103马铃薯淀粉广东省药品检验所104木薯淀粉广东省药品检验所105羟丙基淀粉(豌豆、木薯、玉米来源)广东省药品检验所106可溶性马铃薯淀粉广东省药品检验所107纤维素乳糖广东省药品检验所108氢氧化铝广东省药品检验所109氢氧化镁广东省药品检验所110羧甲淀粉钠(分型A、B、C)广东省药品检验所111豌豆淀粉广东省药品检验所112胶态二氧化硅(微粉硅胶)广东省药品检验所113微晶纤维素羧甲基纤维素钠广东省药品检验所114小麦淀粉广东省药品检验所115玉米淀粉广东省药品检验所116预胶化淀粉(部分预胶化、完全预胶化)广东省药品检验所117预胶化羟丙基淀粉(木薯、豌豆来源)广东省药品检验所118羟丙基二淀粉磷酸酯广东省药品检验所119糊精广东省药品检验所120苯甲酸苄酯北京市药品检验所121苯乙醇北京市药品检验所122丙酸苄酯北京市药品检验所123丙酸乙酯北京市药品检验所124丙酮北京市药品检验所125醋酸钠北京市药品检验所126二氧化硅北京市药品检验所127枸橼酸北京市药品检验所128轻质液状石蜡北京市药品检验所129三氯叔丁醇北京市药品检验所130三乙醇胺北京市药品检验所131山梨酸北京市药品检验所。
2015年版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见
附件:2015年版《中国药典》药用辅料标准有关问题的答复意见品种反馈问题答复意见聚山梨酯80(供注射用)【脂肪酸组成】项下对照品溶液浓度为每1ml中各含0.01mg的溶液(2015年版《中国药典》勘误第二批)认为该浓度下进样的对照品峰面积过小。
脂肪酸组成按面积归一化法计算,对照品仅仅作为定位用。
乳糖【性状】描述中白色的结晶性颗粒或粉末的理解问题。
【溶液的澄清度与颜色】溶液应澄清无色(不超过0.5号浊度标准液的浊度)。
认为标准过于严格,建议修订浊度限度为:与1号浊度液对比,不得深于对照。
【含量测定】项下以乙腈-水(70:30)为流动相基线不稳,建议以乙腈-水(61:39)为流动相。
加水溶解并稀释制成每1ml各含1mg的溶液响应值太低,导致积分不准确,重现性不好,系统适应性RSD不符合要求。
系统适用性试验理论板数以乳糖峰计算低于5000,达不到要求,建议修订为不低于4000。
1.对性状正确的理解应为:白色的结晶性颗粒,或者白色粉末。
2.乳糖作为注射剂的冻干保护剂使用,为保证药品的安全,药典标准应严格。
3.含量测定项下以乙腈-水(70:30)为流动相基线可以稳定。
每1ml各含1mg的溶液浓度合适,系统适应性RSD可以符合要求。
由于示差折光检测器需要较长时间稳定,建议增加稳定时间。
乳糖峰理论塔板数可以达到要求。
硬脂酸镁【镉盐】【镍盐】两个检测项目,照原子吸收分光光度法(通则0406第二法)测定,均未规定具体的原子化方法,建议两个检测项目标准中均加注“以石墨炉为原子化器,照原子吸收分光光度法(通则0406第二法)测定。
按照本版药典通则0406原子吸收分光光度法的规定,采用原子吸收分光光度法进行的检验,通常不指定原子化器。
检验人员应根据所测元素、仪器性能及工作经验选择相应的原子化器,即使选用了火焰原子化器,可根据被测元素及仪器性能改变燃气和助燃气的种类及比例控制火焰温度,以获得较好的火焰稳定性和测定灵敏度。
中国药典年版药用辅料概述
药用辅料对药物稳定性的影响
• 得一到般提来高说。药但物是经有包时合也,可由以于降隔低离药了物水的分稳、定氧性气,、例光如线固,体其制稳剂定中性药可用以
辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种(1)起表面催 化作用;(2)改变了液层中的PH;(3)直接与药物产生相互作用
• 是处一方种中常的用基的质润及滑赋剂形,剂与对阿处司方匹的林稳共定存性时也可将加产速生阿影司响匹,林例的如水硬解脂,酸其镁
成分以外一切物料的总称、是药物制剂的重要组成成分。
• 作为:有意加入提高药品的安全性、有效性、稳定性、依
从性为目的的。
药用辅料的作用
• 作为必须的赋形剂 • 例如片剂的粘合剂,乳剂的乳化剂,混悬剂的助悬剂,脂
质体的磷脂,气雾剂的抛射剂等等,在药物制剂中是必需 的,其在制剂中存大是不可或缺的。
• 作为附加剂或填充剂 • 要原充则分上考不虑改填变充药剂物对剂药型物的的性影能响,,可例以如选,择乳的糖余是地一较个大常,用但
原因有两个:硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁,溶解 度增加:硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究表明阿司匹林单独 的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林 片的润滑剂时,就考虑到主药的稳定性,故而选用滑石粉或硬脂酸。 因此,药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。
QbD:从辅料到处方设计
• 4、辅料的质量标准不断升级:FRCs
2020年版《中国药典》通则—四部药用辅料标准中性状项调整
本品为……有引湿性。本品在……
注:本品有引湿性。
43
无水磷酸氢钙
本品为……无臭。本品
在……
本品为……无臭。本品
在……
45
D-木糖
本品为……略有甜味。本
品在……
本品为……略有甜味。本
品在……
46
木糖醇
本品为……无臭,味甜; 有引湿性。本品在……
本品为……无臭,味甜;有引湿性。本品在……
注:本品露置空气中或贮存日久,渐变质。
24
三硅酸镁
本品为……无臭、无味; 微有引湿性。本品在……
本品为……无臭、无味;微有引湿性。本品在……
注:本品微有引湿性。
25
三氯叔丁醇
本品为白色结晶;有微似樟脑的特臭;易升华。本品在……
本品为白色结晶;有微似樟脑的特臭;易升华。本品在……
注:本品易升华。
26
三氯蔗糖
石蜡
本品为……无臭,无味;
手指接触……
本品为……无臭,无味;
手指接触……
72
卡波姆
本品为白色疏松粉末;有特征性微臭;有引湿性。
本品为白色疏松粉末;有特征性微臭;有引湿性为白色疏松粉末;有特征性微臭;有引湿性。
本品为白色疏松粉末;有特征性微臭;有引湿性。
注:本品有引湿性。
在……
82
交联羧甲基纤维素钠
本品为……有引湿性。本品在……
本品为……有引湿性。本品在……
注:本品有引湿性。
83
交联聚维酮
本品为……几乎无臭;有引湿性。本品在……
本品为……几乎无臭;有引湿性。本品在……
注:本品有引湿性。
86
红氧化铁
2010版中国药典2010年版《中国药典》药用辅料部分新增品种和修订品种(下)
明胶空心胶囊Mingjiao Kongxin JiaonangVacant Gelatin Capsules本品系由胶囊用明胶加辅料制成的空心硬胶囊。
【性状】本品呈圆筒状,系由可套合和锁合的帽和体两节组成的质硬且有弹性的空囊。
囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。
本品分为透明(两节均不含遮光剂二氧化钛)、半透明(一节含遮光剂,一节不含)、不透明(两节均含遮光剂)三种。
【鉴别】(1)取本品0.25g,加水50ml,加热使溶化,放冷、摇匀,取溶液5ml,加重铬酸钾试液-稀盐酸(4:1)的混合液数滴,即生产橘黄色絮状沉淀。
(2)取鉴别(1)项下剩余的溶液1ml,加水50ml,摇匀后,加鞣酸试液数滴,即发生浑浊。
(3)取本品约0.3g,置试管中,加钠石灰少许,产生的气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
【检查】松紧度取本品10粒,用拇指与食指轻捏胶囊两端,旋转拔开,不得有粘结、变形或破裂,然后装满滑石粉,将帽、体套合、锁合,逐粒于1m 的高度处直坠于厚度为2cm的木板上,应不漏粉;如有少量漏粉,不得超过1粒。
如超过,应另取10粒复试,均应符合规定脆碎度取本品50粒,置表面皿中,移入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内,置25±1℃恒温24小时,取出,立即分别逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(内径为24mm,长为200mm)内,将圆柱形砝码(材质为聚四氟乙烯,直径为22mm,重20±0.1g)从玻璃管口处自由落下,视胶囊是否破裂,如有破裂,不得超过5粒。
崩解时限取本品6粒,装满滑石粉,照崩解时限检查法(附录ⅩA)胶囊剂项下的方法,加挡板进行检查,各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解。
如有1粒不能全部溶化或崩解,应另取6粒复试,均应符合规定。
亚硫酸盐(以SO2计)取本品105.0g,置长颈圆底烧瓶中,加热水100ml使溶化,加磷酸2ml与碳酸氢钠0.5g,即时连接冷凝管,以0.05mol/L碘溶液15ml 为接收液,收集馏出液50ml,加水至100ml,摇匀,量取50ml,置水浴上蒸发,随时补充水适量,蒸至溶液几乎无色,加水至40ml,照硫酸盐检查法(附录ⅧB)检查,如显浑浊,与标准硫酸钾溶液7.53.75ml制成的对照液比较,不得更浓(0.01%)。
中国药典27个高分子药用辅料(完整)
乙基纤维素Yiji XianweisuEtbylcellulose本品为乙基醚纤维素。
按干燥品计算,含乙氧基(—OC2H5)应为44.0%~51.0%。
【性状】本品为白色颗粒或粉末:无臭,无味。
本品5%悬浮液对石蕊试纸呈中性。
本品在甲苯或乙醚中易溶,在水中不溶。
【鉴别】取本品5g,加乙醇-甲苯(1:4)溶液100ml,振摇,溶液为透明的微黄色溶液,取上述溶液适量,倾注在玻璃板上,俟溶液蒸发后,形成一层有韧性的膜,该膜可以燃烧。
【检查】黏度精密称取本品2.5g(按干燥品计),置具塞锥形瓶中,精密加乙醇-甲苯(1:4)溶液50ml,振摇至完全溶解,静置8~10小时,调节温度至20℃±0.1℃,测定动力黏度(附录Ⅵ G第一法),标示黏度大于或等于10mPa²s者,黏度应为标示黏度的90.0%~110.0%,标示黏度在6~l0mPa²s 之间者,黏度应为标示黏度的80.0%~120.0%,标示黏度小于或等于6mPa²s者,黏度应为标示黏度的75.0%~140.0%。
干燥失重取本品,在105℃干燥2小时,减失重量不得过3.0%(附录Ⅷ L)。
炽灼残渣取本品1.0g,依法检查(附录Ⅷ N),遗圈残渣不得过0.4%。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之二十。
砷盐取本品0.67g,加氢氧化钙1.0g,混合,加水搅拌均匀,干燥后,先用小火灼烧使炭化,再在500~600℃炽灼使完全灰化,放冷,加盐酸8ml与水23ml,依法检查(附录Ⅷ J第一法),应符合规定(0.0003%)。
【含量测定】乙氯基照甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法(附录Ⅶ F)测定。
如采用第二法(容量法),取本品适量(相当于乙氧基10mg),精密称定,将油液温度控制在150~160℃,加热时间延长到1~2小时,其余同法操作。
每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于0.7510mg的乙氧基。
《中国药典》2020版—动物来源药用辅料生产和质量控制指导原则
附件:动物来源药用辅料指导原则动物来源药用辅料系指从动物组织、器官、腺体、血液、体液、分泌物、皮、骨、角、甲等分离提取的,并经充分安全评估的,能够在药品制剂中添加使用的组分及其加工品。
按原材料来源分类,动物来源药用辅料可分为牛/羊来源和其他动物来源。
按化学组成分类,动物来源药用辅料可分为结构明确的单一化合物(如乳糖)、多种结构明确的单一化合物所组成的混合物(如硬脂酸)、比例和/或结构不明确的多组分混合物(如明胶)等。
按工艺制法分类,动物来源药用辅料可分为直接由动物来源原材料制得的分离提取物(如羊毛脂)、分离提取后经过再加工所得的衍生物(如氢化羊毛脂)等。
动物来源药用辅料通常具有一定特殊性,如原材料的易腐败性、可能存在内源性残留物或外源性污染物(如蛋白、微生物、病毒、农药、兽药等)、组成成分或/和组成比例不明确、特有的对人体有害成分(如朊蛋白)等,从而可能影响辅料质量的批间一致性,甚至引发不可预测的药品不良反应。
因此,在药品制剂中添加使用动物来源药用辅料时,应充分评估风险,明确合理性、必要性和可被替代性。
本指导原则仅对直接由动物来源原材料分离提取所得的药用辅料提出相应指导原则,以规范其原材料选择、生产工艺和过程控制、质量研究和稳定性研究、供应商审计等环节的质量控制,以便尽量降低可能存在的风险。
本指导原则不涵盖非动物来源原材料制得的药用辅料、由动物来源原材料分离提取后经过再加工所得的药用辅料和人源性药用辅料。
本指导原则非强制执行,企业应基于风险管理的理念,结合药用辅料本身特性及用途开展风险评估及风险防控。
一、原材料的一般要求动物来源药用辅料的原材料应明确供体动物的入选标准(如健康状况、饲养条件等),一般应固定来源(如牧场、饲养地、屠宰场等)。
若发生变更,应重新评估辅料质量及对下游产品的影响。
动物来源药用辅料的原材料一般应保证动物物种或/和种群的同源性,以及取材部位(主要指组织、器官)的一致性。
原材料采集后应确定批号,并保证可追溯性。
2020年版《中国药典》通则调整—四部药用辅料标准中性状项调整
本品为……有引湿性。本品在……
注:本品有引湿性。
43
无水磷酸氢钙
本品为……无臭。本品
在……
本品为……无臭。本品
在……
45
D-木糖
本品为……略有甜味。本
品在……
本品为……略有甜味。本
品在……
46
木糖醇
本品为……无臭,味甜; 有引湿性。本品在……
本品为……无臭,味甜;有引湿性。本品在……
在……
64
可压性蔗糖
本品为……无臭、味甜。
本品在……
本品为……无臭、味甜。
本品在……
66
丙二醇
本品为……无臭;有引湿性。本品与……
本品为……无臭;有引湿性。本品与……
注:本品有引湿性。
67
丙二醇(供注射用)
本品为……无臭;有引湿性。本品与……
本品为……无臭;有引湿性。本品与……
注:本品有引湿性。
71
注:本品露置空气中或贮存日久,渐变质。
24
三硅酸镁
本品为……无臭、无味; 微有引湿性。本品在……
本品为……无臭、无味;微有引湿性。本品在……
注:本品微有引湿性。
25
三氯叔丁醇
本品为白色结晶;有微似樟脑的特臭;易升华。本品在……
本品为白色结晶;有微似樟脑的特臭;易升华。本品在……
注:本品易升华。
26
三氯蔗糖
注:本品有引湿性。
59
甘油(供注射用)
本品为……味甜;有引湿性;水溶液……
本品为……味甜;有引湿性;水溶液……
注:本品有引湿性。
61
甘油磷酸钙
本品为……无臭或微臭, 略有引湿性。本品在……
2015年-《中国药典》2015年四部辅料编制概况
药用辅料增修订
-背景
我国药品生产常用的药用辅料约有543种
2015年版药典药用辅料增修订情况
-编制要求
• 加强安全性要求 • 加强功能性控制要求 • 扩大品种收载 • 药用辅料等级规格的增加 • 增加药用辅料红外鉴别光谱图
2015年版药典药用辅料增修订情况
-总目标 构建体现药用辅料特点的质量标准体系
药用辅料增修订
-具体任务
–不断提高药用辅料标准水平
• 积极借鉴国内外先进的分析技术,积极采纳更精确、更简便的 分析方法,逐步提高方法的准确性和可操作性。
• 参考欧美等国外药典的质量控制要求,结合国内辅料生产使用 实际情况,科学合理制定辅料品种质量控制要求,提高质量标 准水平,增加产品质量的可控性。
– 根据原料不同空心胶囊可分为明胶空心胶囊和其他胶囊。 – 明胶空心胶囊由源于猪、牛、或鱼的明胶制备; – 其他类型胶囊由非动物源的纤维素、多糖等制备。
• 功能性指标包括:
(1)水分(通则0832和0831); (2)透气性; (3)崩解性(通则0921和0931); (4)脆碎度; (5)韧性; (6)冻力强度; (7)松紧度等。
标准起草、复核单位
辅料标准制修订科研课题经费投入
药用辅料增修订
-增修订原则
参考美欧日药典,增补药典辅料品种的规格,完善质 量标准;
参考美欧日药典,对比国内情况(样品收集),对新 增品种进行起草,保证标准的可行性。
应结合生产工艺,在质量标准制定中可增加制法项。 如果能明确工艺,应针对工艺可能引入的杂质进行分 析,必要时增加检查项目,对有毒有害杂质应制订严 格的控制方法。
• 药效的影响 • 制剂的安全性影响 • 制剂稳定性 • 制剂的批间一致性
《中国药典》2020版—聚维酮K30国家药用辅料标准
附件:聚维酮K30Juweitong K30Povidone K30号浊度标准液比较,不得更浓;如显色,与黄色1号或棕红色2号标准比色液比较(通则0901第一法),不得更深。
K值取本品1.00g(按无水物计算),精密称定,置100ml量瓶中,加水适量使溶解,并稀释至刻度,在25℃±0.2 ℃恒温水浴中放置1小时后,依法检查(通则0633第二法),测得相对黏度ηr,按下式计算K值,应为27.0~32.0。
式中W 为供试品的重量(按无水物计算),g。
醛取本品1.0g,置100ml 量瓶中,加磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.74g,加水80ml溶解后,用1mol/L 氢氧化钾溶液调节pH 值至9.0,再加水稀释至100ml,即得)溶解并稀释至刻度,摇匀,密塞,在60℃恒温水浴中放置1 小时后,放冷,作为供试品溶液。
另取乙醛合氨三聚体0.140g,置200ml 量瓶中,用水溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置100ml 量瓶中,加磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
精密量取供试品溶液0.5ml,置比色皿中,依次加磷酸盐缓冲液2.5ml,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸溶液(取β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸适量,置玻璃瓶中,加磷酸盐缓冲液溶解并稀释制成每1ml 含4mg的溶液,4℃存放,4 周内稳定)0.2ml,加盖,混匀,在22℃±2℃水浴中放置2~3 分钟,以水为参比,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在340nm 的波长处测定吸光度;再在同一供试品溶液中N-乙烯基吡咯烷酮与相邻色谱峰分离度应符合要求。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各20µl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,不得过0.001%。
试2-吡咯烷酮取本品适量,精密称定,加水溶解并稀释成每1ml 含5mg 的溶液,作为供品溶液。
取2-吡咯烷酮对照品适量,精密称定,加水溶解并稀释为每1ml 含0.1mg 的溶液,作为对照品溶液。
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附录“药用辅料”的增订过程
• 开始以通则为目标 • 讨论全建议先要求低一些 • 形成通用章节
2020/11/4
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药用辅料增修订:团队的成功
• 辅料、制剂专家合作 • 药检所全力支持
2020/11/4
13
三、中国药典中药用辅料的解析
• 1、增加了附录通用信息 • 2、正文:正本清源、检查项目更合理、关
2020/11/4
6
国际上药用辅料的管理
• 防止EMA,确保供应链的安全:加强各国协
调,防止跨国伪劣辅料的流入;加强药用 辅料生产的自律(IPEC呼吁会员实行 GMP);加强销售的管理(COA、GDP); 加强用户审计。
• 新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅
料DMF管理
• 质量标准加强安全性和功能性指标的设置
GMP,企业自律
• 2、品种多、标准高:数千种,药用和食品
级,FDA分级
• 3、新辅料成为推动药品水平的发动机:多
功能辅料(如预混辅料),以口崩片为例
• 4、辅料的质量标准不断升级:FRCs
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3
口崩片:我国制剂之痛!!
• 1、发达国家:认为ODT是革命性新制剂;鼓励开
发;技术从冻干、模印,到压制;有专门预混辅 料(可压、速崩、味好等)
儿童<10%
• 花生油毒性:过敏,谨慎使用 • 糖精:禁用(后味不佳、过敏、肝肾毒性等) • 阿斯巴甜:慎用,可导致苯丙酮酸尿症、过敏 • 山梨醇:可致腹泻 • 乳糖:乳糖分解酶缺乏的患儿禁用 • 色素滥用:合成色素很多有毒,慎选 • 防腐剂超量
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中国药典2010年版有关药用辅料的 修、增订目标、原则
一.前言
• 药用辅料也称为赋形剂,诚如药物离不开剂型,制剂同样离不开辅料。目
前,药物制剂正向以“定时、定量、定位”为目标的给药系统发展,新型 给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。
我 1、生产企业五花八门:自律不足;
国 药
2、品种少(巧妇难为无米之炊!)、质量状况不乐观:不足 以防止伪劣辅料(各种中药注射剂事件、齐二药事件、肝素
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儿童用制剂辅料的安全性应引起关 注
• 为提高顺应性,儿童用药需更多辅料:矫
味剂、口感改善(爽滑)、口崩片(针对 吞咽困难)、体积应小、剂量应易于调整、 防腐剂的问题
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儿童用辅料常见问题
• 丙二醇、甘油造假 • 乙醇使用:6岁以下儿童0.5%;6-12岁<5%;大于12岁
注有关物质
• 3、尚有发展空间
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中国药典附录《药用辅料》解析: 辅料定义
• 药用辅料系指生产药品和调配处方对使
用的赋形剂和附加剂:是除活性成分以外, 在安全性方面进行了合理的评估、并且包 含在药物制剂中的物质,药用辅料除了赋 形、充当载体、提高稳定性外,还具有增 溶、助溶、缓控释等重要功能、是可能会 影响到药品的质量、安全性和有效性的重 要成分。
• 2、我国:2002-2007:成为低水平研发重灾区
(微晶纤维素加高效崩解剂);目前已有20多个 品种批准,但无法生产(易碎、患者需要学会使 用、味苦、沙粒感);中国药典2010年版不收载 (倒退VS进步)
• 3、辅料是根源!
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一FRCs的演变
• 历史 • 2005年前后,欧洲药典率先收载:IPEC反对 • 2007年FDA和USP支持:IPEC变成支持 • 2009年:USP有指南 • FRCs内涵 • 类似于药物的有效性 • 无法提高化学测定区分 • 标准中要求与用途对应
用 事件、三聚氰胺事件等):
辅 料 现
3、无官方版使用指南,使用混乱、随意:尤其以注射剂、眼 用制剂、其它粘膜制剂中使用的增溶剂、防腐剂等问题突出:
状 4、新辅料研发和质量不高;注册成功率不高!
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一我国药用辅料标准状况
• 据不完全统计,我国制剂使用的药用辅料大约543
种,但具有药用质量标准的占少数,尤其在药典中 收载较少,表1为我国药用辅料的质量标准统计情 况。
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中国药典附录《药用辅料》解析: 辅料定义
• 药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加
剂;是除活性成分以外,在安全性方面已进行了合理的评 估,并且包含在药物制剂中的物质,药用辅料除了赋形、 充妆载体、提高稳定性外、还具有增溶、助溶、缓控释等 重要功能、是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性 的重要成分。
• 表1我国药用辅料的质量标准统计情况
标准
品种数
占总数的比例
药典标准(2010年版) 132
部颁标准
33
地方标准
31
USP和EP标准
27
国标、化工和企业标准 341
总计
543
24.31% 6.1% 5.7% 5.0% 62.8%
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发达国家药用辅料状况
• 1、生产企业正规,有行业协会协调:IPEC
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关注DEG:二甘醇(DEG)引发的药物(食物)事件
• 国家
年
• 美国 1937
• 南非 1969
• 意大利 1985
• 印度 1986
• 尼日利亚 1990
• 孟加拉国 1990-2
• 海地 1995-6
• 中国 2005
• 巴拿马 2006
• 美国 2006-7
• 巴拿马 2007
• 目标:附录中增加药用辅料章节(以指导
药用辅料的生产、应用、管理),正文增 加药用辅料的收载(收载常用辅料)
• 品种收载原则:国内有生产的药用注册批
文,有使用:国内有生产、应用,无注册 批文,有国家标准、化工标准、食品标准, 外药典收载:外药典收载,国内应用前景 大的新辅料;等
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(供注射用)聚山梨酯80的现状
• 合成:先酯后醚VS先醚后酯;油酸的纯度;乙氧
基化技术
• 质量控制:颜色、脂肪酸组成等;无菌和热原 • 使用现状:注射剂使用多,FDA等认可(II再评价的关键
(不好替换)
• 解决方法:从生产入手VS提纯。
• 尼日利亚 2008-9
事件 磺胺酏剂-107人死亡 用DEG调配镇静药-7人死亡 用DEG调配从澳大利亚的酒-死亡数不详 用DEG色兑药用甘油-14人死亡 扑热息病糖浆含DEG-40至200人死亡 扑热息痛糖浆含DEG-339人死亡 镇咳药含DEG-85人死亡 齐二药事件-7人死亡 镇咳药和抗过敏糖浆含-46至365人死亡 牙膏含DEG-未报道死亡 牙膏含DEG-未报道死亡 牙科药中的丙二醇受DEG污染-84人死亡