2015版中国药典
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纯化水及注射用水微生物限度修订
2010年版药典二部 2015年版药典二部 o 纯化水：取本品不少于1ml，采 o 纯化水：取本品，采用薄膜过 用薄膜过滤法处理后，采用R2A 滤法处理后，依法检查，细菌、 霉菌和酵母菌总数每1ml不得 琼脂培养基，30-35°C培养不少 过100个。 于5天，依法检查，1ml 供试品 o 注射用水：取本品至少200ml， 中需氧菌总数不得过100cfu。 o 注射用水：取本品不少于100ml， 采用薄膜过滤法处理后，依法 检查，细菌、霉菌和酵母菌总 采用薄膜过滤法处理后，采用 数每1ml不得过100个。 R2A琼脂培养基，30-35°C培养 o 培养基：NA及RBA 不少于5天，依法检查，100ml 供试品中需氧菌总数不得过 10cfu。 o 培养基：R2A
21 | Confidential
2015年版药典
1~4同上 5. 一般应随机抽取供试品，取 规定容器数，混合，取规定量 供试 品进行检验
供试品检查
2010年版药典
按计数方法的验证试验确认 的程序进行供试液的制备， 用稀释液稀释成1:10、1:102 、1:103 等稀释级的供试液
2015年版药典
环境要求
2010年版药典
o 应在环境洁净度10000级 下的局部洁净度100级的 单向流空气区域内进行。 o 检验全过程必须严格遵守 无菌操作，防止再污染， 防止污染的措施不得影响 供试品中微生物的检出。
2015年版药典
o 无菌环境下符合微生物 计数检验的要求，单向 流空气区域内进行。既 要最大可能防止微生物 污染，又要防止检验过 程对环境和人员造成危 害。活动区域的合理规 划及区分将提高微生物 实验室操作的可靠性。
2015年版药典
o 按计数方法适用性试验确认 计数方法进行供试品中需氧 菌总数、霉菌及酵母菌总数 的测定 o 胰酪大豆胨琼脂平板在 30~35℃培养3-5天沙氏葡萄 糖琼脂平板在20~25℃培养 5-7天 o MPN法和供试品接种，所 有试验管在30~35℃ 培养35天
23 | Confidential
试验菌株
o 修订前：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念 珠菌、黑曲霉 o 修订后：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色 念珠菌、黑曲霉
培养基适用性检查
修订前
适用范围 加菌量 培养基及培养温度 固体培养基 50~100cfu NA、NB/30~35℃ 48h RBA/23~28℃ 72h 70%
2010药典 2015药典
pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、 pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲 pH 7.2磷酸盐缓冲液、TSB、pH 液、pH 6.8无菌磷酸盐缓冲液 稀释液 6.8无菌磷酸盐缓冲液（用于肠溶制 （用于肠溶制剂）或pH 7.6无菌 剂）或pH 7.6无菌磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液（用于结肠溶制剂） （用于结肠溶制剂） 名称 计数方法验证 细菌用三种菌株进行验证 大肠埃希菌、金葡、枯草 霉菌、酵母菌两种菌株 白念、黑曲霉 细菌：培养温度30~35℃ 48h 真菌：培养温度23~28℃ 72h 计数方法适用性试验
17 | Confidential
计数法
2010年版药典
o 细菌数 营养琼脂（NA） o 霉菌及酵母菌数 玫瑰红钠琼脂(RBA)
2015年版药典
o 需氧菌总数 胰酪大豆胨琼脂（TSA） o 霉菌及酵母菌总数 沙氏葡萄糖琼脂（SDA）
18 | Confidential
微生物计数
菌种
总需氧菌计数用五种菌株试验 金 葡、枯草、铜绿、白念、黑曲霉
培养条件
19 | Confidential
细菌：培养温度30~35℃不超过3天 真菌：培养温度20~25℃ 不超过5 天
计数方法—适用性试验
平皿法 2010药典 2015药典
试验组
供试液中加入规定量的菌液， 使每1ml供试液或每张滤膜 供试液和菌液同时加入平皿中 所滤过的供试液中含菌量不 大于100cfu
4 | Confidential
《中国药典》编制工作内容
2010版《中国药典》
o 一部
药材和饮片 植物油脂和提取物 成方制剂和单位制剂 附录（通则）பைடு நூலகம்
2015版《中国药典》
o 一部
药材和饮片 植物油脂和提取物 成方制剂和单位制剂
o 二部
化学药品 抗生素 生化药品 放射性药品 药用辅料 附录（通则）
8 | Confidential
制药用水的质量控制
制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有 完善的原始记录备查 制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或 化学处理等方法 采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。
9 | Confidential
制药用水的质量控制
7 | Confidential
类别 制剂通则 其他原则 一般鉴别实验 光谱法 色谱法 物理常熟测定法 其他测定法 限量检查法 物理特性检查法 分子生物学技术 生物检查法 生物活性测定法 中药相关检测方法 生物制品相关检测方法 试剂与标准物质 指导原则
修订前： 编码原则 附录 + 罗马序号 （I,II….) + 字母 （A,B…) 采用BP的编号原 则
2 | Confidential
《中国药典》编制工作要求----目标
进一步完善《中国药典》结构 收载品种满足国家基本药物目录，数量增至6500左右。 药品安全保障和质量控制水平进一步提高
化学药、生物药达到或接近国际标准，中药主导国际标准。
以《中国药典》为核心的国家药品标准体系更加健全完善 在引导医药产业技术进步和结构优化升级中发挥更大作用
供试品检查——计数
2010年版药典
o 细菌计数 营养琼脂培养基 o 霉菌及酵母菌计数 玫瑰红钠培养基 o 酵母菌计数 酵母浸出粉胨葡萄糖琼 脂培养基
按照计数方法适用性试验确 认的计数方法进行供试品中需 氧菌总数、霉菌和酵母菌总数 的检查
22 | Confidential
供试品检查——培养
2010年版药典
o 计数方法包括平皿法和薄膜 过滤法，检查时，按已验证 计数方法进行供试品细菌、 霉菌和酵母菌数测定 o 细菌30~35℃培养三天，霉 菌和酵母菌23~28℃培养5 天，必要时可适当延长7天
12 | Confidential
控制菌检查法
2010年版药典 o 大肠菌群
o o o o o o 大肠埃细菌 沙门菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 梭菌 白色念珠菌
2015年版药典
o o o o o o o 耐胆盐的革兰氏阴性菌 大肠埃细菌 沙门菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 梭菌 白色念珠菌
13 | Confidential
微生物限度标准解释
菌数限度标准以10n表示
o 不应理解为限度标准的放宽。 o 而是因微生物计数不同于化学成分的定量测定，微生物在供试液 中的分布及取样时的不均匀性都将带来结果的不确定性，这关系 到微生物计数实验结果的精密度。
14 | Confidential
培养基适用性检查
2015版中国药典
《中国药典》编制工作背景----作用
中华人民共和国药典（CHP) Pharmacopoeia of the People’s Republic of China 由国家药品监督管理部门颁布，是国家为保证药品质量，保证 人民用药安全有效，质量可控而制定的药品法典。《中国药典 》对于保证药品质量，维护和保障公众身体健康及用药的合法 权益，促进我国医药产业健康发展，具有十分重要的作用。
修订后
固体、液体培养基 不大于100cfu TSA、TSB/30~35℃ 不超过3天 SDA/20~25℃ 不超过5天 固体标准：与对照培养基相比， 菌数比值在0.5~2范围液体标准： 生长良好
可接受标准
15 | Confidential
培养基适用性检查
胰酪大豆胨琼脂（TSA）
o 无菌性试验：取灭菌培养基注入无菌平皿中，30~35℃培养3~5天 ，应无菌落生长。 o 灵敏度试验：枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌于 30~35℃培养不超过3天，白色念珠菌、黑曲霉于20~25℃ 培养不超过5天。 涂布法：接种不大于100cfu试验用菌悬液于TSA平板表面 倾注法：接种不大于100cfu试验菌于平皿，注入培养基，摇匀 ，培养。 与标准培养基比较，菌数比值在0.5~2（50%~200%）范 围内。
16 | Confidential
计数方法的增修订内容
2010年版药典
o 平皿法：倾注法 o 薄膜过滤法
2015年版药典
o 平皿法 倾注法 涂布法：接种约 0.1~0.2ml供试液，涂 布 均匀，培养 o 薄膜过滤法 o 最大可能数法（MPN） 以细菌在TSB中生长后 的浊度比较作判断，精 确度较差，仅适用于无 适宜方法时的需氧菌总 数计数，不适用于霉菌 计数。
供试品检查——检验量
2010年版药典
1. 除另有规定外，一般供试品的检 验量为10g或10ml 2. 膜剂为100cm2 3. 贵重药品、微量包装药品的检验 量可酌减 4. 检验时，应从2个以上最小包装单 位中取供试品，大蜜丸不得少于4 丸，膜剂不得少于4片 5. 一般应随机抽取不少于检验用量 （两个以上最小包装单位）的三 倍量供试品。 6. 要求检查沙门菌的供试品，其检 验量应增加20g或20ml（其中10g 或10ml用于阳性对照试验）
10 | Confidential
微生物限度检查法的特点
2010年版药典
o 一个通则 微生物限度检查法
2015年版药典
o 三个通则 非无菌产品微生物 限度检查：微生物 计数法 非无菌产品微生物 限度检查：控制菌 检查法 非无菌药品微生物 限度标准
11 | Confidential
3 | Confidential
《中国药典》编制工作要求----目标
有关附录的规划指标 o 《中国药典》调整为凡例、通则与方法、指导原则、药用辅 料等单独成卷。
o 开展附录独立成卷工作
附录部分立足规范统一、着重完善提高 将原各部附录相同方法之间的规范统一作为本版药典工
作的重点
以解决长期以来各部之间相同方法要求不统一的问题
o 二部
化学药品 抗生素 生化药品 放射性药品
o 三部
生物制品
o 三部
生物制品 附录（通则）
5 | Confidential
o 四部
药用辅料 附录（通则）
《中国药典》编制工作内容
2015版《中国药典》四部
o 药典通则编码修订
中国药典附录原编码已不能满足新通则的不断增加和药典附 录整合的需要 药典通则编码是药典中收载的各通则的专用身份证，是在药 典和所有药品标准中引用通则的代号
o 药典通则引导图修订
根据国外药典要求
o 检测方法整合、规范、完善
制剂通则全部整合38 整合检定方法63个 修订通则28个 新增指导原则18个 新增生物制品总论3个
6 | Confidential
《中国药典》编制工作内容
2015版《中国药典》四部----药典通则编码修订
编码系列 0100系列 0200系列 0300系列 0400系列 0500系列 0600系列 0700系列 0800系列 0900系列 1000系列 1100系列 1200系列 2000系列 3000系列 8000系列 9000系列
供试液直接加入平皿中 （不加菌液） 直接加入菌液到平皿中 供试液，以稀释液代替菌液， 按照试验组操作进行试验
供试品对照组 菌液对照组
取不含中和剂、灭活剂稀释 液加入规定量的菌液
含中和剂、灭活剂的相应稀 释液替代供试液按试验组操 作加入规定量菌液
中和剂对照组
稀释剂对照组
20 | Confidential
《中国药典》编制工作内容
2015版《中国药典》四部----通则增修订 o 新增指导原则 加强检测环境要求 • 药品洁净实验室微生物监测和控制 检测技术多样性 • 微生物鉴定：为非无菌产品微生物限度控制菌检查 中疑似菌的鉴定，以及药物原料，辅料，中间体， 终产品和环境中检出微生物的鉴定。与欧盟基本统 一。 完善标准体系内容 • 药包材通用标准（首次纳入）
2010年版药典二部 2015年版药典二部 o 纯化水：取本品不少于1ml，采 o 纯化水：取本品，采用薄膜过 用薄膜过滤法处理后，采用R2A 滤法处理后，依法检查，细菌、 霉菌和酵母菌总数每1ml不得 琼脂培养基，30-35°C培养不少 过100个。 于5天，依法检查，1ml 供试品 o 注射用水：取本品至少200ml， 中需氧菌总数不得过100cfu。 o 注射用水：取本品不少于100ml， 采用薄膜过滤法处理后，依法 检查，细菌、霉菌和酵母菌总 采用薄膜过滤法处理后，采用 数每1ml不得过100个。 R2A琼脂培养基，30-35°C培养 o 培养基：NA及RBA 不少于5天，依法检查，100ml 供试品中需氧菌总数不得过 10cfu。 o 培养基：R2A
21 | Confidential
2015年版药典
1~4同上 5. 一般应随机抽取供试品，取 规定容器数，混合，取规定量 供试 品进行检验
供试品检查
2010年版药典
按计数方法的验证试验确认 的程序进行供试液的制备， 用稀释液稀释成1:10、1:102 、1:103 等稀释级的供试液
2015年版药典
环境要求
2010年版药典
o 应在环境洁净度10000级 下的局部洁净度100级的 单向流空气区域内进行。 o 检验全过程必须严格遵守 无菌操作，防止再污染， 防止污染的措施不得影响 供试品中微生物的检出。
2015年版药典
o 无菌环境下符合微生物 计数检验的要求，单向 流空气区域内进行。既 要最大可能防止微生物 污染，又要防止检验过 程对环境和人员造成危 害。活动区域的合理规 划及区分将提高微生物 实验室操作的可靠性。
2015年版药典
o 按计数方法适用性试验确认 计数方法进行供试品中需氧 菌总数、霉菌及酵母菌总数 的测定 o 胰酪大豆胨琼脂平板在 30~35℃培养3-5天沙氏葡萄 糖琼脂平板在20~25℃培养 5-7天 o MPN法和供试品接种，所 有试验管在30~35℃ 培养35天
23 | Confidential
试验菌株
o 修订前：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念 珠菌、黑曲霉 o 修订后：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色 念珠菌、黑曲霉
培养基适用性检查
修订前
适用范围 加菌量 培养基及培养温度 固体培养基 50~100cfu NA、NB/30~35℃ 48h RBA/23~28℃ 72h 70%
2010药典 2015药典
pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、 pH 7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲 pH 7.2磷酸盐缓冲液、TSB、pH 液、pH 6.8无菌磷酸盐缓冲液 稀释液 6.8无菌磷酸盐缓冲液（用于肠溶制 （用于肠溶制剂）或pH 7.6无菌 剂）或pH 7.6无菌磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液（用于结肠溶制剂） （用于结肠溶制剂） 名称 计数方法验证 细菌用三种菌株进行验证 大肠埃希菌、金葡、枯草 霉菌、酵母菌两种菌株 白念、黑曲霉 细菌：培养温度30~35℃ 48h 真菌：培养温度23~28℃ 72h 计数方法适用性试验
17 | Confidential
计数法
2010年版药典
o 细菌数 营养琼脂（NA） o 霉菌及酵母菌数 玫瑰红钠琼脂(RBA)
2015年版药典
o 需氧菌总数 胰酪大豆胨琼脂（TSA） o 霉菌及酵母菌总数 沙氏葡萄糖琼脂（SDA）
18 | Confidential
微生物计数
菌种
总需氧菌计数用五种菌株试验 金 葡、枯草、铜绿、白念、黑曲霉
培养条件
19 | Confidential
细菌：培养温度30~35℃不超过3天 真菌：培养温度20~25℃ 不超过5 天
计数方法—适用性试验
平皿法 2010药典 2015药典
试验组
供试液中加入规定量的菌液， 使每1ml供试液或每张滤膜 供试液和菌液同时加入平皿中 所滤过的供试液中含菌量不 大于100cfu
4 | Confidential
《中国药典》编制工作内容
2010版《中国药典》
o 一部
药材和饮片 植物油脂和提取物 成方制剂和单位制剂 附录（通则）பைடு நூலகம்
2015版《中国药典》
o 一部
药材和饮片 植物油脂和提取物 成方制剂和单位制剂
o 二部
化学药品 抗生素 生化药品 放射性药品 药用辅料 附录（通则）
8 | Confidential
制药用水的质量控制
制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有 完善的原始记录备查 制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或 化学处理等方法 采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。
9 | Confidential
制药用水的质量控制
7 | Confidential
类别 制剂通则 其他原则 一般鉴别实验 光谱法 色谱法 物理常熟测定法 其他测定法 限量检查法 物理特性检查法 分子生物学技术 生物检查法 生物活性测定法 中药相关检测方法 生物制品相关检测方法 试剂与标准物质 指导原则
修订前： 编码原则 附录 + 罗马序号 （I,II….) + 字母 （A,B…) 采用BP的编号原 则
2 | Confidential
《中国药典》编制工作要求----目标
进一步完善《中国药典》结构 收载品种满足国家基本药物目录，数量增至6500左右。 药品安全保障和质量控制水平进一步提高
化学药、生物药达到或接近国际标准，中药主导国际标准。
以《中国药典》为核心的国家药品标准体系更加健全完善 在引导医药产业技术进步和结构优化升级中发挥更大作用
供试品检查——计数
2010年版药典
o 细菌计数 营养琼脂培养基 o 霉菌及酵母菌计数 玫瑰红钠培养基 o 酵母菌计数 酵母浸出粉胨葡萄糖琼 脂培养基
按照计数方法适用性试验确 认的计数方法进行供试品中需 氧菌总数、霉菌和酵母菌总数 的检查
22 | Confidential
供试品检查——培养
2010年版药典
o 计数方法包括平皿法和薄膜 过滤法，检查时，按已验证 计数方法进行供试品细菌、 霉菌和酵母菌数测定 o 细菌30~35℃培养三天，霉 菌和酵母菌23~28℃培养5 天，必要时可适当延长7天
12 | Confidential
控制菌检查法
2010年版药典 o 大肠菌群
o o o o o o 大肠埃细菌 沙门菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 梭菌 白色念珠菌
2015年版药典
o o o o o o o 耐胆盐的革兰氏阴性菌 大肠埃细菌 沙门菌 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 梭菌 白色念珠菌
13 | Confidential
微生物限度标准解释
菌数限度标准以10n表示
o 不应理解为限度标准的放宽。 o 而是因微生物计数不同于化学成分的定量测定，微生物在供试液 中的分布及取样时的不均匀性都将带来结果的不确定性，这关系 到微生物计数实验结果的精密度。
14 | Confidential
培养基适用性检查
2015版中国药典
《中国药典》编制工作背景----作用
中华人民共和国药典（CHP) Pharmacopoeia of the People’s Republic of China 由国家药品监督管理部门颁布，是国家为保证药品质量，保证 人民用药安全有效，质量可控而制定的药品法典。《中国药典 》对于保证药品质量，维护和保障公众身体健康及用药的合法 权益，促进我国医药产业健康发展，具有十分重要的作用。
修订后
固体、液体培养基 不大于100cfu TSA、TSB/30~35℃ 不超过3天 SDA/20~25℃ 不超过5天 固体标准：与对照培养基相比， 菌数比值在0.5~2范围液体标准： 生长良好
可接受标准
15 | Confidential
培养基适用性检查
胰酪大豆胨琼脂（TSA）
o 无菌性试验：取灭菌培养基注入无菌平皿中，30~35℃培养3~5天 ，应无菌落生长。 o 灵敏度试验：枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌于 30~35℃培养不超过3天，白色念珠菌、黑曲霉于20~25℃ 培养不超过5天。 涂布法：接种不大于100cfu试验用菌悬液于TSA平板表面 倾注法：接种不大于100cfu试验菌于平皿，注入培养基，摇匀 ，培养。 与标准培养基比较，菌数比值在0.5~2（50%~200%）范 围内。
16 | Confidential
计数方法的增修订内容
2010年版药典
o 平皿法：倾注法 o 薄膜过滤法
2015年版药典
o 平皿法 倾注法 涂布法：接种约 0.1~0.2ml供试液，涂 布 均匀，培养 o 薄膜过滤法 o 最大可能数法（MPN） 以细菌在TSB中生长后 的浊度比较作判断，精 确度较差，仅适用于无 适宜方法时的需氧菌总 数计数，不适用于霉菌 计数。
供试品检查——检验量
2010年版药典
1. 除另有规定外，一般供试品的检 验量为10g或10ml 2. 膜剂为100cm2 3. 贵重药品、微量包装药品的检验 量可酌减 4. 检验时，应从2个以上最小包装单 位中取供试品，大蜜丸不得少于4 丸，膜剂不得少于4片 5. 一般应随机抽取不少于检验用量 （两个以上最小包装单位）的三 倍量供试品。 6. 要求检查沙门菌的供试品，其检 验量应增加20g或20ml（其中10g 或10ml用于阳性对照试验）
10 | Confidential
微生物限度检查法的特点
2010年版药典
o 一个通则 微生物限度检查法
2015年版药典
o 三个通则 非无菌产品微生物 限度检查：微生物 计数法 非无菌产品微生物 限度检查：控制菌 检查法 非无菌药品微生物 限度标准
11 | Confidential
3 | Confidential
《中国药典》编制工作要求----目标
有关附录的规划指标 o 《中国药典》调整为凡例、通则与方法、指导原则、药用辅 料等单独成卷。
o 开展附录独立成卷工作
附录部分立足规范统一、着重完善提高 将原各部附录相同方法之间的规范统一作为本版药典工
作的重点
以解决长期以来各部之间相同方法要求不统一的问题
o 二部
化学药品 抗生素 生化药品 放射性药品
o 三部
生物制品
o 三部
生物制品 附录（通则）
5 | Confidential
o 四部
药用辅料 附录（通则）
《中国药典》编制工作内容
2015版《中国药典》四部
o 药典通则编码修订
中国药典附录原编码已不能满足新通则的不断增加和药典附 录整合的需要 药典通则编码是药典中收载的各通则的专用身份证，是在药 典和所有药品标准中引用通则的代号
o 药典通则引导图修订
根据国外药典要求
o 检测方法整合、规范、完善
制剂通则全部整合38 整合检定方法63个 修订通则28个 新增指导原则18个 新增生物制品总论3个
6 | Confidential
《中国药典》编制工作内容
2015版《中国药典》四部----药典通则编码修订
编码系列 0100系列 0200系列 0300系列 0400系列 0500系列 0600系列 0700系列 0800系列 0900系列 1000系列 1100系列 1200系列 2000系列 3000系列 8000系列 9000系列
供试液直接加入平皿中 （不加菌液） 直接加入菌液到平皿中 供试液，以稀释液代替菌液， 按照试验组操作进行试验
供试品对照组 菌液对照组
取不含中和剂、灭活剂稀释 液加入规定量的菌液
含中和剂、灭活剂的相应稀 释液替代供试液按试验组操 作加入规定量菌液
中和剂对照组
稀释剂对照组
20 | Confidential
《中国药典》编制工作内容
2015版《中国药典》四部----通则增修订 o 新增指导原则 加强检测环境要求 • 药品洁净实验室微生物监测和控制 检测技术多样性 • 微生物鉴定：为非无菌产品微生物限度控制菌检查 中疑似菌的鉴定，以及药物原料，辅料，中间体， 终产品和环境中检出微生物的鉴定。与欧盟基本统 一。 完善标准体系内容 • 药包材通用标准（首次纳入）