相转移催化2

相转移催化合成 dl- 扁桃酸（Mendilic Acid）

一、目的要求：

1.了解相转移催化反应的原理，常用的相转移催化剂以及在药物合成中的应用。

2．掌握相转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的操作。

二、实验原理、基础理论及技能

实验原理：

在药物合成中常遇到有水相和有机相参与的非均相反应，这些反应速度慢、收率低、条件苛刻，有些甚至不发生反应。1965年，Markasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质，从而加快了反应速度，提高了收率，简化了操作，并使一些难以进行的反应顺利完成，从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。近十几年来，相转移催化在药物合成中的应用日趋广泛。

常用的相转移催化剂主要有两类：

（1）季盐类：常用的季铵盐、季磷盐等，其中以三乙基苄基氯化铵（TEBA），四丁基硫酸氢铵（TBAB）最常用。在这些化合物中，烃基是油溶性基团，若烃基太小，则油溶性差，一般要求烃基的总量大于150g/mol。

（2）冠醚类：常用的有18－冠－6，二环己基18－冠－6，二苯基18－冠－6等。冠醚具有和某些金属离子络合的性能而溶于有机相中，例如：18－冠－6与KCN溶液中的K+络合，而与络合离子形成离子对的CN-也随之进入有机相。

18－冠－6 二环己基18－冠－6

本实验采用相转移方法以发生二氯卡宾（:CCl2），即在50％NaOH水溶液中加入少量相转移催化剂，由氯仿制得。这种反应过程属α－消除反应。首先季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对（R4N+.CCl3-）,然后消除生成二氯卡宾。

二氯卡宾（:CCl2）是非常活泼的反应中间体，能与烯烃、胺类、羟基、羰基以及羧基衍生物反应，生成各类化合物。如苯甲醛与二氯卡宾加成生成环氧中间体，再经重排，水解得到dl-扁桃酸。

水相：

有机相：

dl-扁桃酸

dl-扁桃酸是重要的化工原料，亦是合成血管扩张药环扁桃酸酯及滴眼药羟苄唑等的中间体。以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈醇（扁桃腈）再水解制得。该法路线长，操作不便，劳动保护要求高。采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得，既避免使用剧毒的氰化物，又简化了操作，收率亦提高。

基础理论：

1．相转移催化

2．消旋体的拆分

实验技能：

1．相转移催化操作技术

2．分离萃取技术

3．外消旋体的拆分技术

4．旋光性物质的旋光度测定技术

三、所需原料试剂与仪器设备

实验试剂与仪器：

试剂：

名称规格名称规格名称规格

苯甲醛 C.P 三乙胺 C.P 氯苄 C.P

丙酮 C.P 1.2-二氯乙烷 C.P 氯仿 C.P

NaOH C.P 乙醚 C.P 硫酸 C.P

仪器：

标口玻璃仪器：回流冷凝管、滴液漏斗、四口瓶、250ml分液漏斗及其他普通玻璃仪器；

旋光测定仪、磁力搅拌器等

四、课时数

8课时

五、实验方法：

1．实验步骤：

在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的150ml四颈瓶中，

投入10.6g（0.1mol）苯甲醛，1.2g三乙基苄基氯化铵（TEBA）和16ml 氯仿。开动搅拌器并缓慢加热，待温度升到56℃时，缓慢地滴入

50%NaOH溶液25ml，控制滴加速度，维持反应温度在56±2℃，约一小时滴完，滴毕，再在此温度下继续搅拌1小时。

反应混和物冷至室温后，停止搅拌，倒入30~40ml水中，用乙醚提取三次，每次20ml，水层用50%H2SO4酸化至PH2-3，再用乙醚提取三次，每次20ml，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙醚，得粗品。粗品再重结晶，1、2—二氯乙烷约4ml，m . p118-119℃。（红外），测熔点。3．附注：

（1）使用前需在氮气流下重新蒸馏

（2）三乙基苄基氯化铵（TEBA）的制备

方法一：将1mol三乙胺和1mol氯苄加入丙酮中，回流，即得TEBA沉淀，几乎定量收率。

方法二：将三乙胺25g和氯苄30g，二氯乙烷120g混合，回流2h,得TEBA52.6g。

（3）滴加50％NaOH溶液速度不宜过快，每分钟约4－5滴。否则，苯甲醛在强碱条件下易发生歧化反应，使产品收率降低。

（4）用50％H2SO4酸化至溶液呈强酸性。

（5）乙醚是易燃低沸点溶剂，使用时务必注意周围应无火源。

（6）dl-扁桃酸的红外光谱图

4．思考题

（1）何谓相转移催化反应，常用的相转移催化剂有哪些？

（2）举例说明相转移反应在药物合成中的应用。

（3）50%NaOH溶液的滴加速度及反应温度对本实验的收率有何影响？（4）试述相转移二氯卡宾法制备dl-扁桃酸的反应过程。

（5）反应完毕后，二次用乙醚提取，酸化前、后各提取什么？

（6）指出dl-扁桃酸IR谱主要吸收带的归宿。

5．参考资料

（1）范如霜，徐传宁编译：有机合成中的相转移催化作用，上海科技出版社

（2）Merz A,Synthesis,1974,724

（3） Makosza M,Moden Synthetic Methods 1976,79

（4）Corson B.B.et al,Organic Syntheses call vol I 329

（5）有机合成（中译本）第一集，270页

外消旋体的拆分

一、目的要求：

1．学习外消旋体的拆分方法和旋光度的测定。

2．了解外消旋体拆分在药物合成中的应用。

二、实验原理、基础理论及技能

用合成方法制备具有光学活性有机化合物时，在一般条件（非手性条件）下得到的产物为外消旋体。将外消旋体的两个对映体分离开来的过程称为外消旋体的拆分。

实验原理

1．诱导结晶法：

在外消旋体的饱和溶液中加入其中一对映体（左旋或右旋）的晶体，使该对映体成为过饱和，而先析出晶体，得到该对映体。再往滤液中加入一定量的外消旋体，同样原理析出其对映体。如此反复操作可交替得到纯的左旋体和右旋体。此法已成功地用于氯霉素的中间体及dl-肾上腺素等的拆分。

优点：不需光学拆分剂，成本低，生产周期短，拆分收率高。

缺点：需纯的拆分剂。

2．形成非对映异构体法：

因对映异构体的物理性质一般相同，不能直接用一般的方法结晶、分馏、萃取等通常的物理方法给予分离；而非对映异构体的物理性质都