9第九章药物溶液的形成理论

di越大，极性越大。
di = (△Ei/Vi)1/2 = [ △Hv-RT)/Vi]1/2
内聚能
液态时摩尔体积
两组分di越接近，越能互溶。由于整个生物膜的di平
均值(21.07±0.82与正辛醇的di值(21.07)接近，因而正 辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。
格列吡嗪油水分配系数和平衡溶解度的测定 ，杨秀丽 等，中国药剂学杂志，2009，7（3）：121-126。
溶剂通过降低药物分子或离子间引力， 使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响 药物溶解度的重要因素
极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生 溶剂化而溶解。
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3. 晶型的影响
VB2 Ⅰ型 60mg/L；Ⅱ 型 80mg/L ；Ⅲ 型 120mg/L
无定型溶解度 和溶解速度
>结晶型（新生霉素)
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S
S0
★ ★
★
★★
★
★
0
0
C
平衡溶解度测定曲线
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注意事项：
两种溶解度测定温度 • 低温（4~5℃）和体温（37 ℃） 如考察pH值对溶解度影响
应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间； 取样温度与测试温度一致 滤除未溶药物
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A化学水化层，与离子结合牢固，
水分子和离子一块移动，且水分
子数不受温度影响
B物理水化层，距离较远，吸引较
弱，水分子数随温度改变；
C为自由水分子层，该层水分子不
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受离子电场影响。
2. 溶剂化作用和水合作用
药物离子的水合作用与离子性质有关， 阳离子和水之间的作用力很强，通常，药 物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度
水合物<无水物<有机化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）
4. 粒子大小的影响
RTllgnSc22 Sc11
R22sTll-ssMRr122'
rR111'
粒径< 0. 1 nm时，如再进一步减小，不仅不能 提高溶解度，反而导致溶解度减小
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5. 温度的影响 6.pH值与同离子效应
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（二）溶解度的测定方法
1.特性溶解度（intrinsic solubility)及测定方法
定义：不含杂质、不解离、不缔合、不相互作 用、饱和溶液浓度 测定根据相溶原理图
数份不同程度 恒温 溶解 过饱和溶液 震荡 平衡
上清液
离心
适当
滤液 稀释
过滤
浓度纵坐标
外推
测定药物浓度
作图
药物质量/溶剂体积横坐标
剂极性大，介电 常数小，极性小
介电常数（dielectric constant)
表示在溶液中将相反电荷分 开的能力，它反映溶剂分子 极性大小
二、药用溶 剂性质
e = C/C0 溶解度参数（solubility parameter)
表示同种分子间内聚力，也是表 示分子极性大小的一种量度。
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（三） 影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法
1.溶剂的影响
相似相溶
溶
药物分子与溶剂分子间氢键
解
度
药物形成分 子内氢键
极性溶剂中的溶解度 非极性溶剂中的溶解度
有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐
难溶性药物分子中引入亲水基团
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溶解度 增加
2. 溶剂化作用和水合作用
溶剂化作用：溶剂分子通过它们与离子的相 互作用，而累积在离子周围的过程。 溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。
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溶剂选择条件： 1.对药物具有较好溶解性和分散性； 2.化学性质稳定，不与药物和附加剂 发生反应 3.不影响药效的发挥和含量测定； 4.毒性小、无刺激、无不适臭味
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§9.1 药用溶剂的种类及性质
一、药用 溶剂种类
理化性质稳定，有很
水
好的生理相容性。极
性大的有机药物、生
物碱、盐类等。
醇类与多元醇；醚类； 非水溶剂 酰胺类；酯类；植物
油类；亚砜类。
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溶剂按介电常数的大小分：
极性溶剂 ： ①水； ② 甘油； ③ 二甲基亚砜 半极性ຫໍສະໝຸດ Baidu剂：③ 乙醇； ④ 丙二醇；
⑤ 聚乙二醇； 非极性溶剂 ：⑦ 脂肪油； ⑧ 液体石蜡；
⑨ 乙酸乙酯
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介电常数大，溶
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物理药剂 学是药物 新剂型发 展的理论 基础，重 大基础理 论的建立 和突破必 将致使药 剂学学科 的“飞 跃”。
药物制剂的基本理论：
药物溶液的形成理论 表面活性剂 制剂的稳定性 粉体学基础 流变学基础 药物制剂的设计等
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第九章 药物溶液的形成理论
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以溶液状态使用的制剂
药物溶液的形成理论
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物理药剂学（physical pharmacy）是应用物理化学的基本原理、 方法和手段研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、 质量控制等内容的边缘科学
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应用胶体化学及流变学原理 指导混悬剂、乳剂、软膏剂等 药物制剂的处方、 工艺的设计 和优化； 应用粉体学原理 指导药物固体制剂的处方、工 艺设计和优化 应用化学动力学原理 评价、提高药物制剂稳定性 应用表面化学和络合原理 阐述药物的增溶、助溶机理
至零
S0
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2.平衡溶解度(equilibrium solubility)及测定方法 药物溶解度数值多为平衡溶解度 测定方法：
数份药物 从不饱和 饱和 系列溶液 恒温下振荡至平衡 过滤，取滤液 测药物实际浓度S，对 溶液浓度 C 作图， 图中曲线转折点A，即为平衡溶解度。
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§9.2 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度
（一）药物溶解度的表示方法
2019《中国药典》:药物溶解度有七种提 法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、 极微溶解、几乎不溶或不溶 莫克索引、各国药典、理化手册
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《默克索引》世界著名有关化学物 质、药品及生物制品百科全书。数 据库中每一条记录评述一种单一存 在化学物质或一组非常密切相关的 化合物。记录内容包括：分子式、 分子量、标准化学名称（包括CAS 采用的名称）、普通名称和俗名、 商标及其拥有者、公司代码、CAS （Chemical Abstracts Service）登记号、 物理和毒理数据、治疗应用、商业 应用等。文献类型包括化学文献、 生物医学文献和专利文献。 默克索引是查找化学品、药物以及 生物化学品信息的首选。