细胞的衰老与死亡

第十四章细胞的衰老与死亡

【教学大纲】

1．掌握细胞衰老的特征及细胞衰老机制。

2．掌握细胞凋亡的概念及特征、细胞凋亡与细胞坏死的区别。

3．掌握细胞凋亡的信号传导及作用机制。

4．了解细胞凋亡与医学的关系。

【复习纲要】

（一）细胞衰老

1.哺乳类动物的细胞寿命

动物体内不同类型的细胞其寿命不同.按细胞寿命的长短分为（1）接近或等于动物自身寿命的细胞（2）缓慢更新的细胞（长于30天，短于动物平均寿命）（3）快速更新的细胞（短于30天）。

2.Hayflick界限

1961年，Hayflick和Moorhead的研究表明:细胞不是不死的,而是有一定寿命的;细胞的增殖能力不是无限的,而是有一定界限的.这就是著名的Hayflic界限.同时也证明了细胞的增殖能力与供体的年龄有关;传代次数与寿命有关。

3.细胞衰老的变化

细胞衰老的主要表现是对环境变化适应能力和维持细胞内环境能力的降低。这些表现是以形态结构与生化改变为基础的。

细胞内水分减少，致使细胞脱水收缩，体积减少；色素颗粒沉积增多，脂褐素的沉积引起细胞质结构和比例的异常；细胞衰老时细胞间的联系能力衰退，为了补偿这种衰退，细胞膜上的微绒毛数目增加；衰老的细胞膜发生脂质过氧化反应，细胞膜的流动性明显降低。线粒体增大、数目减少；核膜内折，染色质固缩化；高尔基体破碎，粗面内质网减少；溶酶体数量增加、体积增大。

4.细胞衰老机制

20世纪90年代以来，关于细胞衰老的机制研究有了突破性的进展，重大发现有：

（1）衰老基因与凋亡基因的提出（2）端粒、端粒酶与细胞衰老的关系。（3）线粒体结构与功能控制细胞衰老过程。

（二）细胞凋亡

1.细胞凋亡的概念

又称为程序性细胞死亡,是指为维持内环境的稳定,由基因控制的细胞自主的有序性的死亡。

2.细胞凋亡的形态学及生化特征

凋亡细胞的形态变化：核DNA在核小体连接处断裂成核小体片段，并向核膜下或中央部异染色质区聚集形成浓缩的染色质块。凋亡细胞的细胞核中异染色质丰富，常染色质少，核纤层分解，核膜在核孔处断裂，断端向内包裹将聚集的染色质切块分割，形成若干个核碎片的透明区；凋亡早期出现细胞浓缩现象是细胞凋亡的另一形态学特征，但大多数细胞器保持完整。随着凋亡的不断加剧，线粒体先是变大，嵴增多。内质网腔肿胀，细胞骨架解体等。

凋亡细胞的生物化学改变:细胞凋亡过程中普遍存在着染色体DNA的降解,所产生的DNA片段均为180bp～200bp的整倍数，因此DNA电泳图像呈梯状条带，习惯上称为DNA ladder；凋亡发生时需要新基因的表达和某些生物大分子作为调控因子;凋亡的始动、发生和发展等一系列过程都会受到不同蛋白酶的控制，因此细胞凋亡可被看成是蛋白酶级联反应的连续过程，抑制蛋白酶活性在某种程度上也就意味着组织细胞凋亡的发生；胞浆Ca2+与细胞凋亡关系密切，破坏细胞内Ca2+的稳态可引发细胞凋亡。研究报道内质网大量释放Ca2+、胞外Ca2+内流增加、其他造成胞浆Ca2+升高等因素，均可启动细胞凋亡;细胞内氢离子和钙离子一样，其浓度的稳定对维持生命活动都至关重要的。凋亡细胞伴随pH降低，胞浆酸化影响细胞凋亡。

3.细胞凋亡的相关基因

秀丽隐杆线虫是研究细胞凋亡的良好材料，在其发育过程中，有131个体细胞最终发生凋亡而缺失，共有15个基因不同程度地参与细胞凋亡的调节，其中CED-3和CED-4基因，为促进细胞凋亡基因，它们的活化是启动凋亡乃至维持细胞细胞凋所必需的。推测ced-3可能也作为一种半胱氨酸蛋白酶来控制线虫细胞凋亡的始动。CED-3是一种切冬酶，即半胱氨酸蛋白酶（systeine protease），通常它是以酶原的形式存在，在死亡信号诱导下，通过自我切割被激活，从而可对某些蛋白质在天冬氨酸部位进行切割。CED-4的作用是结合到CED-3上，激

活后者，而CED-9可与CED-4结合，使CED-4不能激活CED-3。通常CED-9是与CED-3和CED-4结合成复合物存在，故CED-3无活性。程序性细胞死亡信号引起CED-9与CED-3和CED-4解离，CED-3得以被激活，细胞进入凋亡途径。

脊椎动物进化出了一整套与秀丽隐杆线虫细胞死亡基因相同的基因家族，哺乳动物的切冬酶相当于CED-3；Apaf-1是CED-4的类似物；Bcl-2基因家族产物与CED-9有关。Bcl-2包括两个亚族，有的抑制细胞凋亡，有的促进凋亡。

4.细胞凋亡信号传导及作用机制

死亡信号激活了细胞表面的死亡受体之后，即激活了细胞内与程序性死亡有关的蛋白酶级联反应系统，从而将细胞外信号转变成了细胞内信号传递。细胞内信号传递涉及到一个蛋白酶家族，这些酶以酶原的形式存在，受到信号作用后，通过自我切割而被激活。激活的自杀性蛋白酶又可激活家族中其他成员，引起蛋白质级联反应，导致反应得以放大。最后，被激活的蛋白酶切割了细胞中的具有关键性作用的蛋白质，从而快速利落地引起细胞死亡。例如，有一种蛋白酶可水解核纤层蛋白（nuclear lamin）结果使核纤层不可逆地解体。

一个细胞可同时受到两种作用相反的信号刺激，有的促使细胞分裂，有的驱动细胞凋亡。存活信号对细胞的凋亡反应机制有钳制作用。哺乳动物中还进化出了另一种机制，机体可主动指导个体细胞自我破坏，这类指导性的细胞程序性死亡方式在免疫系统中特别重要。

死亡受体为跨膜整合蛋白，属于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）受体基因产物超家族，其细胞外区域含有丰富的半胱氨酸，细胞质区也含有一个类似的区域，为死亡域。死亡域可使死亡受体启动细胞进入细胞凋亡途径。某些从死亡受体传递信号的分子，本身也含有死亡域。所谓死亡域，即是指具有传递细胞死亡信号的肽链结构序列。

质膜上的整联蛋白可能参与了程序性细胞死亡过程。整联蛋白与配体相互作用影响着细胞的黏着、迁移、生长和分化。整联蛋白可识别配体肽链中的RGD 结构域，含有RGD结构域的肽链可直接诱发程序性细胞死亡。实验发现，将含有RGD结构的肽链导入细胞，可直接引起切冬酶3（caspase3）酶原自我加工而激活。切冬酶3酶原是一种促程序性细胞死亡蛋白，被激活后启动细胞死亡程序。

（三）细胞凋亡与医学的关系