细胞生物学12 细胞死亡与细胞衰老

第十二章 细胞死亡 与细胞衰老
§1 细胞死亡 §2 细胞衰老
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§1 细胞死亡
§1 细胞死亡
❖ 细胞死亡往往受到细胞内某种由遗传机制决定 的“死亡程序”控制，所以也称为程序性细胞死 亡（programmed cell death，PCD） 。广泛存在 于动、植物、真菌和细菌，但其特征、机制和生 理意义各不相同。
❖目前认为，当端粒缩短到一定程度，调控细胞凋亡的 基因被激活。端粒酶激活的机理目前尚不清楚。
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2009年诺贝尔生理学或医学奖
伊丽莎白·布莱克 卡萝尔·格雷德 杰克·绍斯塔克
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（一）复制衰老的机制
（一）复制衰老的机制 ❖ 在单细胞生物、多细胞生物的生殖细胞中都显示出 弱的端粒酶活性。而在人类正常组织的体细胞均无 端粒酶活性。值得注意的是，在绝大多数恶性肿瘤 细胞中显示明显的端粒酶活性，这可能是肿瘤细胞 具有永生性生长的原因之一。
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1.细胞凋亡的过程
（1）凋亡的起始 （2）凋亡小体的形成
（3）吞噬
2.细胞凋亡的特征
细胞膜始终保 持完整，细胞内含 物不发生细胞外泄 漏，因此不引发周 围组织的炎症反应。
3.细胞凋亡的生理及医学意义
（1）正常发育
在发育过程中，细胞不但要恰当地诞 生，而且也要恰当地死亡。从胚胎、 新生儿、婴儿、儿童到青少年，在这 一系列个体发育成熟之前的阶段，总 体来说细胞诞生的多，死亡的少，所 以身体才能发育。
❖ 人体和动物的各种器官和组织都是由细胞组成 的，整体水平的老化是机体各部分组织细胞老化 的总的反映。细胞衰老与个体衰老相关，但并不 等同。
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§2 细胞衰老
一、细胞衰老的概念及特征 二、细胞衰老的分子机制
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一、细胞衰老的概念及特征
❖ 细胞衰老主要指复制衰老，是体外培养的正常细胞 经过有限次数的分裂后，停止生长，细胞形态和生 理代谢活动发生显著改变的现象。
第十二章 细胞死亡 与细胞衰老
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第十二章 细胞死亡 与细胞衰老
死亡意味着生命的终止，是生物界普遍的现象。 细胞死亡是细胞生命活动不可逆的终止。对于单 细胞生物而言，细胞死亡即是个体死亡。而对于 多细胞生物而言，细胞死亡并不意味着个体生命 的终结，正常的组织中也发生细胞死亡；相反， 细胞死亡对于维持个体的正常生长发育及其生命 活动是必需的，其重要性并不亚于细胞增殖。 个体的衰老是指随着年龄的增加，机体呈现退行 性变化，并伴随着生殖能力下降和死亡率上升的 现象。具体表现为整体衰老、细胞衰老、细胞器衰 老和生物大分子衰老等不同层次。
有，如造血干细胞一生都能增殖分化产 生各种类型的血细胞。
☻ 年轻人体内有没有衰老的细胞？
有，如皮肤表皮细胞衰老成角质层细胞， 最后细胞凋亡、脱落。
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§2 细胞衰老
单细胞生物
细胞衰老＝个体衰老
多细胞生物 细胞衰老 = 个体衰老
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§2 细胞衰老
❖ 个体的衰老是指随着年龄的增加，机体呈现退行 性变化，并伴随着生殖能力下降和死亡率上升的 现象。具体表现为整体衰老、细胞衰老、生物大 分子衰老等不同层次。
☺15岁以上 10－30
☺早老病患者 2－10
个体最长寿命（年）
175 10 30 3.5
110
10－20
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正常儿童（8岁，左）和婴幼儿早衰症患者（9岁，右）
早老症病人细胞培养只传代2-4次
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培养的正常细胞和癌细胞
（一）Hayflick界限
❖ 概念：细胞，至少是培养的二倍体细胞，不是不死 的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限 的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限。
• 将老年人的成纤维细胞与年轻的人的成纤维细胞同 时培养，年轻状态的细胞在体外分裂次数更多，说 明衰老与供体细胞的年纪有关
• 老年人的成纤维细胞与年轻的人的成纤维细胞进行 混合和单独培养比较实验，发现二者的分裂次数没 有变化，说明与培养的环境无关
• 利用细胞杂交的方法确定引起衰老的真正原因。年 轻的胞质体与年老的完整细胞融合，杂种细胞分裂 能力没有改变；年老的胞质体与年轻的完整细胞融 合，杂种细胞分裂能力与年轻相同，证明细胞核是 导致衰老的真正原因
❖ 概念
Apoptosis源自于希腊语，原意是指树叶或花的自 然凋落。所以细胞凋亡是自然的生理学过程，是 受基因调控的主动的生理性细胞自杀行为。不是 一个被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列 基因的激活、表达以及调控等；并不是病理条 件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应 生存环境而主动争取的一种死亡过程。凋亡的细 胞散在于正常组织细胞中，不影响其他细胞的正 常功能，无炎症反应，很快被巨噬细胞清除，不 遗留疤痕。
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二、细胞衰老的分子机制
（二）压力诱导的早熟性衰老——氧化损伤理论
❖ 自由基含有未配对电子，具有高度反应活性，可引发链式自由 基反应，引起DNA、蛋白质和脂类，尤其是许多不饱和脂肪酸等 大分子物质变性和交联，损伤DNA、生物膜、重要的结构蛋白和 功能蛋白，从而引起衰老各种现象的发生。
❖ 正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系 统，前者如：超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）， 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX），非酶系统有维生素E、醌类物 质等电子受体。将铜锌超氧化物岐化酶基因导入果蝇，使转基 因株具有3个拷贝的SOD基因，其寿命比野生型延长1/3。这个实 验为衰老的自由基学说提供了有力的证据。
二、细胞坏死(Necrosis)
❖ 细胞坏死与凋亡的区别
1.细胞坏死时，细胞质出现空 泡，细胞膜破损，细胞内 含物泄漏到胞外，引起周 围组织的炎症反应；
2. 细 胞 坏 死 过 程 中 染 色 质 不 发生凝集，也不产生有规 律 的 200bpDNA 降 解 片 断 ， 而是随机降解，琼脂糖凝 胶电泳时呈现弥散性分 布，俗称“拖尾”现象。
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三、自噬性细胞死亡 (Autophagy)
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四、植物细胞与酵母细胞的 程序性死亡
(一) 植物细胞的程序性死亡 (二) 酵母细胞的程序性死亡
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§2 细胞衰老
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白发、皱纹、老年斑、耳聋、 眼花 行动迟缓，记忆力减退…
一名男子从 36 岁到 75 岁
不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数
细胞来源
人胚肺成纤 维细胞
中年人成 纤维细胞
老年人成 纤维细胞
可增殖
代数
40-60
20
2-4
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体外培养的人和动物细胞的寿命 与他们个体寿命的关系
物 种 成纤维细胞传代数
☻龟
90－125
☻水貂
30－34
☻鸡
15－35
☻小鼠
14－28
☻人
☺胚胎
40－60
☺出生至15岁 20－40
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轴突 靶细胞 存活因子被释放
脊椎动物的神经系统的发育
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3.细胞凋亡的生理意义
（1）正常发育 （2）免疫耐受的形成 （3）自稳态的维持 （4）与疾病有关
① 肿瘤和自身免疫性淋巴增生综合症等 ② 自身免疫缺陷性疾病和炎症
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二、细胞坏死(Necrosis) P352
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☻ 癌细胞是不正常细胞，其染色体数目或形态已经不同 于原先的细胞；
☻ 细胞的增殖能力与供体年龄有关； ☻ 物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系。
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（二）细胞衰老的形态特征
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二、细胞衰老的分子机制
（一）复制衰老的机制 （二）压力诱导的早熟性衰老
——氧化损伤理论
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（一）复制衰老的机制
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（一）Hayflick界限
❖ 概念：细胞，至少是培养的二倍体细胞，不是不死 的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限 的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限（美 国Hayflick，1958）。
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• 体外培养人的成纤维细胞，在体外分裂次数有限， 证明细胞不是不死的
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小鼠趾发育过程中 的细胞凋亡
人的胚胎经历 有尾阶段
蝌蚪尾的消失
3.细胞凋亡的生理意义
（1）正常发育
（2）免疫耐受的形成：淋巴细胞的克隆选择过程 （3）自稳态的维持（内环境稳定）
多细胞生物体中，细胞数量的生物稳态是通过 细胞增殖和细胞凋亡之间的平衡来维持的。发 育成熟后，人体内细胞的诞生和死亡处于一个 动态平衡阶段，一个成年人体内每天都有上万 亿细胞诞生，同时又有上万亿细胞凋亡。
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§1 细胞死亡
❖ 细胞死亡往往受到细胞内某种由遗传机制决定 的“死亡程序”控制，所以也称为程序性细胞死 亡（programmed cell death，PCD） 。广泛存在 于动、植物、真菌和细菌，但其特征、机制和生 理意义各不相同。
一、细胞凋亡
二、细胞坏死
三、自噬性细胞死亡
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一、细胞凋亡
味觉丧失 肾小球减少 肾小球过滤率减少 脊神经元减少 神经传导速度减慢 脑供血量减少 肺活量减少
64％ 44％ 31％ 37％ 10％ 20％ 44％
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一个37岁的成人早衰症患者
§2 细胞衰老
单细胞生物
细胞衰老＝个体衰老
多细胞生物
细胞衰老ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ？个体衰老
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§2 细胞衰老
☻ 老年人体内有没有幼嫩的细胞？
（一）Hayflick界限 （二）细胞衰老的形态特征
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（一）Hayflick界限
• Hayflick limitation