caspase信号通路详解

? Caspase蛋白酶在死亡受体介导的细胞凋亡中起着中心的作用
1. Fas与配体结合而活化后， 2. 引起YVAD和zVAD敏感
的ICE家族蛋白酶活化， 3. 活化DEVD敏感的蛋白酶。
其中caspase-8是这一凋 亡过程中首先被活化的 ICE家族蛋白酶。 4. Caspase-8活化后， ① 剪切活化caspase-3、
分类：
1. 起始者 （initiators）， 起始Caspase在 外来蛋白信号的 作用下被切割激 活，激活的起始 Caspase对执行 者Caspase进行 切割并使之激活
2. 执行者 （executioners） 被激活的执行者 Caspase通过对 caspase靶蛋白 的水解，导致程 序性细胞死亡
Mch2
VEID
Mch3, ICE-LAP3, CMH-1 DEVD
MACH, FLICE, Mch5 DEVD
Mch4
YVAD
ICH3, FLICE2
PARP, DNA-PK, SRE/BP, rho-GDI, KCq lamin A PARP, pro-caspase 6 pro-caspase3,4,7,9,10
caspase-7、 caspase-4、 caspase-9和 caspase-10，通过 这些蛋白酶剪切底物 使凋亡得以进行； ② 活性被CrmA所抑制， 籍此可作为细胞凋亡 负调控因素作用的环 节。
? Caspase蛋白酶家族
Caspase-1(ICE)， IL-1 转化酶(IL-1 converting enzyme)：
在正常的细胞内，每一种caspase都是以非活性状态存在的，这种非活性 的caspase称作酶原（zymogen），它是酶的非活性前体，其肽链比有活 性时长一些，将多出的部分切除，就转变成有活性的caspase。
?Caspase家族蛋白酶的识别序列及作用底物 ?Caspase家族蛋白酶的结构特征 ?Caspase家族蛋白酶的同源性 ?Caspase蛋白酶在细胞凋亡中的活化顺序 ?Caspase蛋白酶在死亡受体介导的细胞凋亡 中起着中心的作用 ?Caspase蛋白酶家族
? Caspase家族蛋白酶的识别序列及作用底物
蛋白酶 caspase 1 caspase 4 caspase 5 mICH3 mICH4
别名 ICE TX, ICH-2, ICErel-II ICErel-III, TY
序列 底物 YVAD pro-IL-1b , pro-caspase 3, pro-caspase 4
2. 当信号分子是多肽时：只能与细胞膜上的蛋白质等受体结合，这些受体大都 是跨膜蛋白，通过构象变化，将信号从膜外域传到膜内域，然后再与下一级 别受体作用，通过磷酸化等修饰化激活下一级别通路。
接收
转导
效应
?细胞外途径 ?细胞内途径
细胞内途径：
由线粒体介导的内源 性凋亡通路是哺乳动 物细胞程序性死亡的 主要途径。 凋亡刺激-死亡促进因 子（DPF），包括细 胞色素C、凋亡诱导 因子（AIF）、促死 亡蛋白、 caspase酶 原的释放-dATP、 ATP存在下活化 caspase-细胞凋亡。
含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)：
是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶。它们的活性位点均包含半胱 氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键，故名。
生理作用：
1. 真核细胞凋亡， 2. 细胞生长、 3. 分化与凋亡 作用机理：caspase负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。
是单核细胞合成的一种蛋白酶，可以将34kD的IL-1 前体剪切为17kD的成熟IL-1， 这对于IL-1活性发挥是必须的。不表达ICE细胞系转化IL-1 基因后可产生pro-IL-1 ，但不能分泌有活性的成熟IL-1；ICE特异性抑制剂可以阻断金黄色葡萄球菌刺激 引起的IL-1的分泌。ICE属于半胱氨酸蛋白酶，活性中心有高活性的巯基，对氧化 剂很敏感，但对丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶或天冬氨酸蛋白酶的抑制剂不敏感。
细胞外途径：
细胞死亡信号蛋白盘 绕粘附到它的同源细 胞表面接收器上，死 亡配体与其受体结合， 导致其死亡结构域相 互积聚，并与转接器 分子的死亡结构域相 互结合，使死亡受体 分子活化。导致细胞 内pro- caspase 局 部聚集，FADD与募 集的pro- caspase 8地DED（长原域中 包含的死亡效应域结 合形成信号复合物， 使pro- caspase -8 自我水解、活化，形 成活性caspase -8。 激活的caspase -8激 活下游caspase，引 起细胞凋亡。
信号通路 caspase信号通路 Caspase与细胞凋亡 前景与展望
信号通路（signal pathway） ：
当细胞里要发生某种反应时，信号从细胞外到细胞内传递了一种信息，细胞要根 据这种信息来做出反应的现象，叫做信号通路。
分类：
1. 当信号分子是胆固醇等脂质时：可以轻易穿过细胞膜，在细胞质内与目的受 体相结合；
pro-caspase 1
caspase 2 ICH-1 caspase 9 ICE-LAP6, Mch6
PARP PARP
caspase 3 caspase 6 caspase 7 caspase 8 caspase 10 caspase 11 CED-3
CPP32, Yama, apopain DEVD
? Caspase家族蛋白酶的结构特征
? Caspase家族蛋白酶的同源性
CasBiblioteka Baiduase-1亚族：
Caspase-1、4、5、11；
Caspase-2亚族：
Caspase-2、9；
Caspase-3亚族：
Caspase-3、6、7（细胞凋亡执行者）、8、10。
? Caspase蛋白酶在细胞凋亡中的活化顺序
Caspase-2：
细胞发生凋亡时，48kDa的caspase-2先被一种caspase-3样蛋白酶在Asp316 剪切成p33和p14，然后再缓慢地在Asp152和Asp330处剪切为p18和p12组成的 活性蛋白酶，后一过程要在2~3h后才能完成。caspase-2可能参与CTL细胞的杀 伤作用，但它并不能被颗粒酶B直接活化，必须被一种caspase-3样蛋白酶活化。