原料药清洁验证方案

目的：

1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2 为再验证提供数据资料。

范围：

工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。

内容：

1、验证实施小组成员

2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。

板框压滤机：

图二 板框压滤机清洗关键点示意图

三足离心机：

三足离心机清洗关键点示意图

振动筛：

②出料口

周转桶：

3.2.2 可接受标准

3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000

生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g

擦拭法取样残留限度：

根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计

按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计

500g×1000

残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000

＝3.57㎎/100㎝2

对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。

b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：

500g×1000

浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml

500L×1000

对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。

3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签

3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。

3.3 清洗剂的选择

清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。

3.4 清洁程序

3.4.1按相应设备清洁操作规程进行清洁后。

3.4.2 干燥清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭，自然晾干。

3.4.3 检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：

3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。

3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。

3.5.1.1 淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取500L的溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干净。

药签擦拭法：取样面积：10cm×10cm（用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm 的取样模具）。将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4个棉签共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液将4个棉签上的样品溶出25ml溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

擦拭法取样示意图

3.5.1.2 微生物限度取样：参照3.5.1.1中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭100cm2的面积。

3.5.2 检测方法

3.5.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。

3.5.2.2 化学残留量检测，

洗淋法检测：

取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在257nm波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

用擦拭法检测：

取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液,在257nm的波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

3.5.2.2.3 微生物限度检测

将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水0.1ml均匀的涂布在培养基上，各接种10个培养基，30~35℃培养3天，观察菌落数。将每个菌落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和×总体积/4。

3.6 擦拭法取样回收率

3.6.1 擦拭回收率

精密称取0.02g，置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取25ml对照溶液将其均

匀喷洒于100㎝2（10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干