嗅鞘细胞治疗脊髓损伤的现状及移植途径

嗅鞘细胞治疗脊髓损伤的现状及移植途径
脊髓损伤是常见的神经系统创伤性疾病，是医学界研究的热点难题之一。

随着车祸、高空坠落等高能量损伤的日益增多，其发病率和致残率呈逐年增高的趋势。

本文通过对嗅鞘细胞和脊髓损伤的基础、临床研究及相关文献回顾，就嗅鞘细胞的特点、治疗脊髓损伤的研究现状和移植途径作一综述。

标签：嗅鞘细胞；脊髓损伤；移植途径
脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）是常见的神经系统创伤性疾病，是医学界研究的热点难题之一。

随着近年来车祸、高空坠落等高能量损伤的日益增多，其发病率和致残率呈逐年增高的趋势。

有统计显示，美国每年新发病例不低于10 000例，这还不包括在院外死亡的病例（占总病例的16%～30%）[1-2]。

目前临床上尚缺乏行之有效的治疗方法，细胞移植治疗脊髓损伤近年来成为研究的热点。

而嗅鞘细胞这种特殊类型的胶质细胞，因其独特的生物学特性，对中枢神经系统疾病具有较好的治疗作用，值得深入研究。

现将近年来嗅鞘细胞治疗SCI 的进展综述如下。

1 嗅鞘细胞的生理特性
嗅鞘细胞（olfactory ensheathing cells，OECs）又称嗅鞘胶质细胞，是存在于嗅觉系统中具备终生再生分裂能力的非神经元细胞，它既能在中枢系统中存活，又能促进神经元细胞轴突的生长，所以OECs兼有星形胶质细胞和雪旺细胞的特性[3-5]。

Sasaki等[6]研究证实OECs能够穿越脊髓损伤离断部位（长达8 mm），使脱髓鞘的神经元轴突恢复功能，并且自身保持再生分裂的能力。

OECs促进神经元细胞轴突生长的作用是通过分泌多种神经营养因子（NTFs）来实现的。

它主要分泌神经营养因子-3/4/5（neurotrophic-3/4/5，NT-3/4/5）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神经生长因子（never growth factor，NGF）等[7]。

OECs同时还表达有S-100、Nexin、神经胶质源性连接蛋白、层粘连蛋白、纤维结合蛋白等，这些物质可能对神经元轴突的生长也起着不可忽视的重要作用[8-9]。

最新研究发现OECs还有改善损伤区及附近部位微循环，促进血管生成的作用[9-10]。

2 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的现状
脊髓在受到压迫、剪切、撕裂以及旋转等高能量暴力时，脊髓内的神经元、胶质细胞等发生即时死亡，脊髓受损处传导障碍或中断，与此同时血-脑屏障等正常结构被破坏，此为原发性脊髓损伤。

之后数分钟内，原发伤即可引起局部缺血、水肿、炎性反应、脂质过氧化、Ca2+超载、兴奋性神经递质聚集、反应性胶质细胞增生等一系列的继发性损伤反应，此即为继发性脊髓损伤[11]。

继发伤加重了原发伤，并使脊髓损伤的程度和范围进一步加大，受损神经元自我凋亡，神经纤维脱髓鞘变性[12]。

原则上原发性损伤大多是不可逆的，但继发性损伤则是可以通过及早、正确的医疗措施进行干预、减轻和预防的。

正是基于对脊髓损伤的这一认识，目前基础研究及临床治疗的重点就是要努力恢复脊髓受损部位的微环境[13]。

包括使用大剂量糖皮质激素冲击、手术减压、高压氧等措施来抑制受损脊髓局部缺血、水肿、电解质紊乱等引起的继发性损伤；采用细胞移植、神经营养因子等方法来修复受损的髓鞘，并促进神经元及轴突的再生；最后通过长期的康复训练，尽可能恢复脊髓的功能[14-15]。

细胞移植治疗脊髓损伤近年来成为研究的热点，并取得了丰硕的成果。

目前，用于移植治疗的细胞主要有神经干细胞（NSCs）、雪旺细胞、骨髓间充质干细胞、胚胎干细胞、星形胶质细胞、嗅鞘细胞等[16]。

其中OECs因容易获得、可自体移植、体外培养可塑性强等优点而受到许多学者的青睐[17]。

在早期单一OECs 移植治疗SCI的研究中，Takeoka等[18]利用电生理学技术，证明OECs能促进神经元轴突的再生并穿越了损伤断面；Radtke等[19]研究显示OECs促进髓鞘的再生；Pastrana等[20]、Botero等[21]证实OECs能分泌多种神经营养因子，改善受损脊髓局部微环境，使脱髓鞘的神经元轴突再髓鞘化，并刺激神经元的再生。

国内学者黄红云、陈琳等[22-24]人经过多年临床试验，应用OECs移植治疗晚期SCI患者数百例，结果证实可以改善患者神经功能及预后。

随着细胞移植技术的日臻完善和基因技术的异军突起，现在学者们多不满足于单一OECs细胞移植治疗SCI的效果，多将OECs与其他细胞联合移植，或将OECs经过基因修饰后再移植，从而弥补了不足，获得了更好的治疗效果[25-28]。

曾瑜等[29]将OECs和NSCs联合移植，其治疗效果都较两者单一细胞移植好。

Wang等[30]认为，首先两者在促进神经元分化及桥接、诱导轴突再生等方面具有协同作用，再次NSCs 可以弥补OECs不能替换损伤和/或死亡的神经元及与再生轴突形成突触的缺点。

Ma等[27]和钟环等[28]用NTFs基因修饰OECs后移植治疗大鼠SCI，提高了受损脊髓局部NTFs的浓度，均促进了神经元和轴突的再生及功能恢复。

尽管大量的临床试验研究证实OECs移植治疗SCI取得了较好的疗效，但是仍有人对此持有怀疑态度。

Dobkin等[31]对OECs移植治疗SCI患者的术前、术后情况进行对比，认为患者术后功能恢复不明显，该手术安全性差，术后并发症多，故暂时不主张对SCI患者进行此类手术。

基于上述基础及临床实践，如何将细胞移植到脊髓损伤部位并保证细胞存活发挥其应有的作用成为治疗关键。

因此，OECs的移植途径也成为了学者们探讨的热点问题。

3 嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的移植途径
目前，嗅鞘细胞治疗脊髓损伤的移植途径主要有：开放手术局部注射法、经蛛网膜下腔法、动静脉注射法等。

开放手术局部注射法是指通过手术暴露受损的脊髓节段，然后将OECs悬液注射于受损脊髓的上下两端[32-33]。

该方法虽然可使局部OECs高密度存在，利于神经细胞轴突的生长及神经营养因子的产生，但终因手术操作复杂、易造成二次损伤、可重复性差等因素，限制了该技术的广泛应用。

经蛛网膜下腔法是指通过腰椎穿刺将OECs注射进蛛网膜下腔内，OECs 随着脑脊液循环流经受损脊髓处[34]。

动静脉注射法是指将OECs直接注入血液内，随血液循环到达受损脊髓处。

与局部注射法相比，后两种方法具有可重复性
好、损伤小、操作简便易推广等优势，但耗时长、起效慢、损耗大是其巨大缺陷，需加大OECs的注射量或重复多次注射。

可见OECs移植治疗SCI的最佳移植途径尚待进一步研究探讨。

目前，OECs的研究仍存在以下问题：OECs移植治疗SCI的主要作用机制；OECs移植的数量；OECs移植的最佳时机；OECs的最优来源及提纯；临床远期治疗效果及评价方法等。

这些都有待于进一步地深入研究解决。

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