依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用
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DPN的发病机制比较复杂, 包括多元醇旁路的激 活、非酶促糖基化产 物 ( AGE ) 的沉积、局部血流微循 环障碍、脂代谢紊乱、氧自由基损伤、免疫失调以及神 经营养因子的缺乏等。在正常情况下, 细胞内的葡萄 糖仅约 5% 进入多元醇通路。糖尿病状态下, 该通路 异常激活, 约 30% 的葡萄糖进入此通路。多元醇旁路 的激活被认为是 DPN发病的最主要原因之一, 过多的 葡萄糖被醛糖还原酶催化生成山梨醇和果糖, 由于神
[ 23] CALORE E, CALO A, TR IDELLO G, et a.l Ex tracorpo rea l photochemo the rapy m ay improve outcom e in children w ith acute G vHD [ J]. Bone M arrow T ransplant, 2008, 42 ( 6 ): 421- 425.
依帕司他 ( epalrestat) 是一种可逆性非竞争型的醛 糖还原酶抑制剂 ( a ldose reduetase inhibitor, ARI)。分 子式为 C15H 13NO 3 S2, 相对分子质量 318. 40, 常温下是 红色 针 状 结 晶。 根 据 结 构, AR I 可 分 为 环 酰 亚 胺 ( cyc lic im ide) 类和羧酸类 ( 乙酸类 ) 两大类。环酰亚 胺类又可分为螺乙内酰脲 ( sp irohydantoin) 类 ( 亦称海 因类 ) 和 螺琥珀 酰胺 ( spirosuccin im ide) 类 两个亚 类。 依帕司他是一种羧酸类 AR I, 于 1992 年在日本开发, 是目 前 唯 一 能 上 市 的 AR I。 醛 糖 还 原 酶 ( a ldose reduetase, AR) 是一种细胞溶质酶, 广泛存在于动物眼 晶状体、视网膜、肾脏及睾丸等组织中, 在糖尿病慢性 并发症好发的神经、视网膜、晶状体与肾脏等部位均有 较高水平的表达。AR 与山梨醇脱氢酶 ( SDH ) 组成了 多元醇通路。AR I是一种特异作用于多元醇通路的药 物, 通过抑制 AR的活性而降低山梨醇的生成、减少肌 醇的丢失、缓解 NADPH 与 NA DP+ 比例的失调, 有效 防止 和改善糖 尿病并发 症, 对 糖尿病周 围神经 病变 ( diabetic periphera l neuropathy, DPN ) 、糖尿病大血管 病变、糖尿病微血管病变、中性粒细胞等均有一定的作 用, 临床主要用于治疗糖尿病慢性并发症。
#综 述#
依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用
雷程灏 1, 王尧2
( 1. 东 南大学 医学院, 江苏 南京 210009; 2. 东南大学附属中大医院 内分泌科, 江苏 南京 210009)
[ 摘要 ] 依帕司他是一种羧酸类醛糖还原酶抑制剂, 能阻断多元醇通路, 通过抑制醛糖还原酶的活性减少山 梨醇的生成, 主要用于防治糖尿病并发症的发生及发展。作者就依帕司他对糖尿病并发症的作用机理及对 糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变等的治疗作用作一综述。 [ 关键词 ] 依帕司他; 糖尿病周围神经病变; 糖尿病微血管病变; 糖尿病大血管病变; 中性粒细胞; 文献 综述
经组织中缺乏果糖激酶, 不能代谢山梨醇和果糖, 使二 者大量沉积于周围神经, 周围神经发生水肿、脱髓鞘和 坏死, 导致糖尿病神经病变的发生。依帕司他是多元 醇通路的限速酶, 以 NADPH 为辅酶, 将葡萄糖还原为 山梨醇, 继而在山梨醇脱氢酶 ( SDH ) 作用下进一步将 其氧化为果糖。依帕司他通过抑制 AR 的活性, 减少 山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积, 可以有效地改 善 DPN。 1. 1 对糖尿病感觉及运动神经病变的作用
1 对 DPN 的作用
DPN是糖尿病最常见的慢性 并发症。因 诊断标 准不同, 并发神经损害率报道不一。若以周围神经传 导速度或临床判断, 糖尿病多发性神经损害几乎可占 糖尿病患者的 47% ~ 91% [ 1] 。 DPN 包括周围感觉、运 动神经及自主神经病变, 病变可累及轴索、髓鞘、神经 元及神经的滋养血管。 DPN 在糖尿病病 程的各个时 期均可发生, 临床症状变化大且 无特异症状及体 征。 症状主要表现为呈手套或袜套样分布的感觉异常, 四 肢末端麻木、烧灼、刺痛、踏棉垫感等, 通常为对称性, 下肢较上肢严重, 后期可有运动神经受累。自主神经 病变也常见, 影响心血管系统、消化系统、泌尿系统, 以 及出现体温调节障碍和出汗异常等。
[ 25] GREIN IX H T, VOLC- PLAT ZER B, RAB IT SCH W, et a.l Successful use o f ex tracorporeal pho tochem otherapy in the treatm ent of severe acute and chron ic graft- versus- host disease[ J]. B lood, 1998, 92: 3098- 3104.
# 112#
现 代 医学
M odern M edica l Journal
2011, F eb; 39( 1): 112- 116
[ 21] BAC IGALU PO A, PA LANDR I F. M anag em ent o f acute graft versus host d isease[ J]. H em a to l J, 2004, 5: 189- 196.
[ 26] GRE IN IX H T, KNOBLER R M, W OREL N, et a.l Intens-i fied ex traco rpo rea l photochemo the rapy in severe acute graftversus- host disease resu lts in long- te rm improved surv iva l [ J]. H em ato l J, 2006, 91: 405- 408.
雷程灏, 等. 依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用
# 113#
[ 中图分类号 ] R587. 1 [ 文献标识码 ] A do:i 10. 3969 / .j issn. 1671- 7562. 2011. 01. 040
[ 文章编号 ] 1671- 7562( 2011) 01- 0112- 05
[ 24] GREIN IX H T, VOLC- PLAT ZER B, KA LH S P, et a.l Extracorpo rea l pho to chem otherapy in the treatm ent of severe stero id- refractory acute graft- ve rsus- host d isease: a pilot study[ J]. B lood, 2000, 96: 2426-2431.
[ 22] MART IN P J, SCHOCH G, F ISHER L, et a .l A retrospective ana ly sis o f therapy fo r acute g ra ft- versus- host d isease: in itia l treatm ent[ J] . Blood, 1990, 76: 1464- 1472.
[ 28] PEROTT I C, de l FANTE C, T IN ELL I C, et a.l Extracorporea l pho to chem otherapy in graft- versus- host disease: a long-i
tudina l study on factors influenc ing the response and surv iva l in ped ia tric patients[ J]. T ransfusion, 2010, 50( 6 ): 1359136 9. [ 29] WOREL N, B IEN ER D, KALH S P, et a.l L ong- term ou-t com e and quality o f life of pa tien ts who are alive and in completerem ission mo re than two years afte r allogeneic and syngene ic stem cell transplantation [ J ]. Bone M arrow T ransplan t, 2002, 30: 619- 626. [ 30] de SILVESTRO G, T ISON T, V ICAR IOTO M, et a.l T he ita lian reg istry o f pediatr ic therapeutic apheres is: a repo rt on activity dur ing 2005[ J]. J C lin A pher, 2009, 24( 1): 1-5. [ 31] KANOLD J, M ERL IN E, HA LLE P, et a.l Photopheresis in ped ia tric graft- versus- host d isease a fter a llogene ic ma rrow transplantation: c linical practice gu idelines based on fieldexperience and rev iew of the literature [ J ]. T ransfusion, 2007, 47( 12): 2276- 2289. [ 32] COUR IEL D R, HOSING C, SAL IBA R, et a.l Extracorporea l pho to chem otherapy for the trea tm ent o f stero id- resistant chron ic G vHD [ J]. B lood, 2006, 107( 8): 3074- 3080. [ 33] R IGOL IO R, PERSEGH IN P, JONSSON S, e t a.l A new dev ice to study ex- v ivo the e ffects o f ex tracorpo rea l photochemo therapy on the immune system [ J]. J Pho to chem Photob-i o l B, 2007, 88( 1): 68- 75. [ 34] 王来友, 若埃尔# 米叶, 杨 得坡. 补骨脂 素 PLGA 纳 米粒的 制备及对人体皮肤的渗透特性 [ J] . 中国药学 杂志, 2008, 43: 1317-1321.
研究显示, 依帕司他还可通过抑制蛋白激酸信号 通路、增加内皮细胞一氧化氮 ( NO ) 的生成, 抑制高糖 介导的中性粒细胞内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表 达 [ 2] , 从而改善 神经传 导速度 以及预 防治 疗神经 病 变。同时, 山梨醇过多还影响神经组织对细胞外肌醇 的摄取, 改变 N a+ -K + -AT P 酶活性, 使神经细胞肿胀、 变性, 生理功能降 低, 传导速度 减慢 [ 3] 。依帕 司他在 提高周围神经传导速度的作用方面起效较慢, 用药 3 个月后 周 围神 经 病变 的 症状 可 有明 显 好转。H otta 等 [ 4] 进行了多中心、长期随访、随机对照研究 评估依
[ 27] GREIN IX H T, SOC IE G, BAC IGALU PO A, et a.l A ssessing the potential role of pho topheresis in hem atopo ie tic stem cell transplant[ J]. Bone M arrow T ransplan,t 2006, 38: 265- 273.
[ 收稿日期 ] 2010-10-17 [ 修回日期 ] 2010-11-14 [ 。 E-m ai:l leich engh@ 163. com [ 通信作者 ] 王尧 E-m ai:l w ang_yao100@ 163. com
[ 23] CALORE E, CALO A, TR IDELLO G, et a.l Ex tracorpo rea l photochemo the rapy m ay improve outcom e in children w ith acute G vHD [ J]. Bone M arrow T ransplant, 2008, 42 ( 6 ): 421- 425.
依帕司他 ( epalrestat) 是一种可逆性非竞争型的醛 糖还原酶抑制剂 ( a ldose reduetase inhibitor, ARI)。分 子式为 C15H 13NO 3 S2, 相对分子质量 318. 40, 常温下是 红色 针 状 结 晶。 根 据 结 构, AR I 可 分 为 环 酰 亚 胺 ( cyc lic im ide) 类和羧酸类 ( 乙酸类 ) 两大类。环酰亚 胺类又可分为螺乙内酰脲 ( sp irohydantoin) 类 ( 亦称海 因类 ) 和 螺琥珀 酰胺 ( spirosuccin im ide) 类 两个亚 类。 依帕司他是一种羧酸类 AR I, 于 1992 年在日本开发, 是目 前 唯 一 能 上 市 的 AR I。 醛 糖 还 原 酶 ( a ldose reduetase, AR) 是一种细胞溶质酶, 广泛存在于动物眼 晶状体、视网膜、肾脏及睾丸等组织中, 在糖尿病慢性 并发症好发的神经、视网膜、晶状体与肾脏等部位均有 较高水平的表达。AR 与山梨醇脱氢酶 ( SDH ) 组成了 多元醇通路。AR I是一种特异作用于多元醇通路的药 物, 通过抑制 AR的活性而降低山梨醇的生成、减少肌 醇的丢失、缓解 NADPH 与 NA DP+ 比例的失调, 有效 防止 和改善糖 尿病并发 症, 对 糖尿病周 围神经 病变 ( diabetic periphera l neuropathy, DPN ) 、糖尿病大血管 病变、糖尿病微血管病变、中性粒细胞等均有一定的作 用, 临床主要用于治疗糖尿病慢性并发症。
#综 述#
依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用
雷程灏 1, 王尧2
( 1. 东 南大学 医学院, 江苏 南京 210009; 2. 东南大学附属中大医院 内分泌科, 江苏 南京 210009)
[ 摘要 ] 依帕司他是一种羧酸类醛糖还原酶抑制剂, 能阻断多元醇通路, 通过抑制醛糖还原酶的活性减少山 梨醇的生成, 主要用于防治糖尿病并发症的发生及发展。作者就依帕司他对糖尿病并发症的作用机理及对 糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变等的治疗作用作一综述。 [ 关键词 ] 依帕司他; 糖尿病周围神经病变; 糖尿病微血管病变; 糖尿病大血管病变; 中性粒细胞; 文献 综述
经组织中缺乏果糖激酶, 不能代谢山梨醇和果糖, 使二 者大量沉积于周围神经, 周围神经发生水肿、脱髓鞘和 坏死, 导致糖尿病神经病变的发生。依帕司他是多元 醇通路的限速酶, 以 NADPH 为辅酶, 将葡萄糖还原为 山梨醇, 继而在山梨醇脱氢酶 ( SDH ) 作用下进一步将 其氧化为果糖。依帕司他通过抑制 AR 的活性, 减少 山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积, 可以有效地改 善 DPN。 1. 1 对糖尿病感觉及运动神经病变的作用
1 对 DPN 的作用
DPN是糖尿病最常见的慢性 并发症。因 诊断标 准不同, 并发神经损害率报道不一。若以周围神经传 导速度或临床判断, 糖尿病多发性神经损害几乎可占 糖尿病患者的 47% ~ 91% [ 1] 。 DPN 包括周围感觉、运 动神经及自主神经病变, 病变可累及轴索、髓鞘、神经 元及神经的滋养血管。 DPN 在糖尿病病 程的各个时 期均可发生, 临床症状变化大且 无特异症状及体 征。 症状主要表现为呈手套或袜套样分布的感觉异常, 四 肢末端麻木、烧灼、刺痛、踏棉垫感等, 通常为对称性, 下肢较上肢严重, 后期可有运动神经受累。自主神经 病变也常见, 影响心血管系统、消化系统、泌尿系统, 以 及出现体温调节障碍和出汗异常等。
[ 25] GREIN IX H T, VOLC- PLAT ZER B, RAB IT SCH W, et a.l Successful use o f ex tracorporeal pho tochem otherapy in the treatm ent of severe acute and chron ic graft- versus- host disease[ J]. B lood, 1998, 92: 3098- 3104.
# 112#
现 代 医学
M odern M edica l Journal
2011, F eb; 39( 1): 112- 116
[ 21] BAC IGALU PO A, PA LANDR I F. M anag em ent o f acute graft versus host d isease[ J]. H em a to l J, 2004, 5: 189- 196.
[ 26] GRE IN IX H T, KNOBLER R M, W OREL N, et a.l Intens-i fied ex traco rpo rea l photochemo the rapy in severe acute graftversus- host disease resu lts in long- te rm improved surv iva l [ J]. H em ato l J, 2006, 91: 405- 408.
雷程灏, 等. 依帕司他在糖尿病并发症治疗中的作用
# 113#
[ 中图分类号 ] R587. 1 [ 文献标识码 ] A do:i 10. 3969 / .j issn. 1671- 7562. 2011. 01. 040
[ 文章编号 ] 1671- 7562( 2011) 01- 0112- 05
[ 24] GREIN IX H T, VOLC- PLAT ZER B, KA LH S P, et a.l Extracorpo rea l pho to chem otherapy in the treatm ent of severe stero id- refractory acute graft- ve rsus- host d isease: a pilot study[ J]. B lood, 2000, 96: 2426-2431.
[ 22] MART IN P J, SCHOCH G, F ISHER L, et a .l A retrospective ana ly sis o f therapy fo r acute g ra ft- versus- host d isease: in itia l treatm ent[ J] . Blood, 1990, 76: 1464- 1472.
[ 28] PEROTT I C, de l FANTE C, T IN ELL I C, et a.l Extracorporea l pho to chem otherapy in graft- versus- host disease: a long-i
tudina l study on factors influenc ing the response and surv iva l in ped ia tric patients[ J]. T ransfusion, 2010, 50( 6 ): 1359136 9. [ 29] WOREL N, B IEN ER D, KALH S P, et a.l L ong- term ou-t com e and quality o f life of pa tien ts who are alive and in completerem ission mo re than two years afte r allogeneic and syngene ic stem cell transplantation [ J ]. Bone M arrow T ransplan t, 2002, 30: 619- 626. [ 30] de SILVESTRO G, T ISON T, V ICAR IOTO M, et a.l T he ita lian reg istry o f pediatr ic therapeutic apheres is: a repo rt on activity dur ing 2005[ J]. J C lin A pher, 2009, 24( 1): 1-5. [ 31] KANOLD J, M ERL IN E, HA LLE P, et a.l Photopheresis in ped ia tric graft- versus- host d isease a fter a llogene ic ma rrow transplantation: c linical practice gu idelines based on fieldexperience and rev iew of the literature [ J ]. T ransfusion, 2007, 47( 12): 2276- 2289. [ 32] COUR IEL D R, HOSING C, SAL IBA R, et a.l Extracorporea l pho to chem otherapy for the trea tm ent o f stero id- resistant chron ic G vHD [ J]. B lood, 2006, 107( 8): 3074- 3080. [ 33] R IGOL IO R, PERSEGH IN P, JONSSON S, e t a.l A new dev ice to study ex- v ivo the e ffects o f ex tracorpo rea l photochemo therapy on the immune system [ J]. J Pho to chem Photob-i o l B, 2007, 88( 1): 68- 75. [ 34] 王来友, 若埃尔# 米叶, 杨 得坡. 补骨脂 素 PLGA 纳 米粒的 制备及对人体皮肤的渗透特性 [ J] . 中国药学 杂志, 2008, 43: 1317-1321.
研究显示, 依帕司他还可通过抑制蛋白激酸信号 通路、增加内皮细胞一氧化氮 ( NO ) 的生成, 抑制高糖 介导的中性粒细胞内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表 达 [ 2] , 从而改善 神经传 导速度 以及预 防治 疗神经 病 变。同时, 山梨醇过多还影响神经组织对细胞外肌醇 的摄取, 改变 N a+ -K + -AT P 酶活性, 使神经细胞肿胀、 变性, 生理功能降 低, 传导速度 减慢 [ 3] 。依帕 司他在 提高周围神经传导速度的作用方面起效较慢, 用药 3 个月后 周 围神 经 病变 的 症状 可 有明 显 好转。H otta 等 [ 4] 进行了多中心、长期随访、随机对照研究 评估依
[ 27] GREIN IX H T, SOC IE G, BAC IGALU PO A, et a.l A ssessing the potential role of pho topheresis in hem atopo ie tic stem cell transplant[ J]. Bone M arrow T ransplan,t 2006, 38: 265- 273.
[ 收稿日期 ] 2010-10-17 [ 修回日期 ] 2010-11-14 [ 。 E-m ai:l leich engh@ 163. com [ 通信作者 ] 王尧 E-m ai:l w ang_yao100@ 163. com