凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享

内皮细胞
1.Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63. 2. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 3.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. 4.Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.
TKIs 治疗中国NSCLC脑转移的回顾性分析
收集了1999.1-2011.11的NSCLC伴脑转移患者201例 治疗方案：TKIs联合常规治疗* 患者中位年龄56y
（25-80）
病理类型：腺癌88%，鳞癌9%，腺鳞癌3% 结果：中位生存时间（OS）29M
•
1年生存率 61%
•
凯美纳治疗肺癌脑转移病例分享
北京中医药大学东直门医院
患者基本情况
• 柏某，女性，66岁 • 2010年8月左肩背部疼痛，查胸CT示左上肺占位 • 2010年9月行左上肺癌根治性切除，术后病理示中低分化腺 癌ⅢA期（T2N2M0） • 2010年10-12月 GC 方案辅助化疗 4周期
治 疗
• 2011年6月 胸部腹部CT提示多发骨转移 • 2011年6月 多西他赛单药 4周期 疗效评价SD • 2011年12月 患者出现右侧肢体活动不利，头颅MRI示颅内 多发转移瘤 • 2011年12月开始口服凯美纳125mg tid po
谢
谢
10
12
14
16
18
给药1小时后脑组织的浓度相当于血药浓度的12-15%
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clu源自文库g：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
吉非替尼的两篇报道，都证实它的透过血脑屏障的比例约1%
Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363 J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20
三种TKI治疗窗口的比较
100-150mg qd (1.5倍）
225-700mg qd （3倍）
100 tid (150 bid)-625mg tid （6倍）
小结2
• 三个TKI药物由于分子结构不同，透过血脑屏障的能力不 同 • 通过加大药物剂量，提高血药浓度，进而加大脑脊液中的 药物剂量，临床个案报道已显示出更好的疗效，仍需进一 步的循证医学证据 • 凯美纳治疗窗口最大，为临床研究加大剂量提高脑转移的 疗效提供了空间
目前多采用综合治疗的模式
TKIs 治疗NSCLC脑转移
Study Drugs Patients Results States
Hotta K Et al 2004
Gefitinib 250mg qd
N=57 14/57 with BM
颅内RR：43% 颅外RR：50% mOS：9.1月
脑转移瘤疗 效与颅外病 灶疗效相关
•
2年生存率 38%
3年生存率 29%
Lan-jun Zhang, et al. 2012 ASCO Abstract 18121.
*常规治疗包括全脑放疗、立体定向放疗、局部手术切除和化疗
TKIs可降低EGFR+患者脑转移发生率
初治无脑转移的EGFR(+) 40 晚期NSCLC (n=100) 中位随访42.2个月， 30 EGFR-TKI治疗1、2年及 20 总的脑转移发生率位7%、 19%、及28% 10 化疗后的脑转移发生率 40%
脑转移的疗 效确切
Chiu CH Et al 2005
Gefitinib 250mg qd
N=76 21/76 with BM 11例为一线治疗 10例为二线治疗 N=23 不吸烟腺癌 无症状BM 之前未接受化疗或 WBRT
颅内RR 50%, DCR 90.5%， mPFS 5m，mOS 9.9m
颅内RR：73.9%, 全身RR 69.6%，
N=48 肺腺癌/EGFR突变 无症状BM 二线治疗
Kim JE.et al.Lung Cancer.2009.65(3):351-4 Wu YL.et al.J Clin Oncol.29:2011.abstr.7605
RR 56.3%， mPFS 10.1m， 6个月和1年生存率 87%和74%
• 治疗前
凯美纳治疗1个月
凯美纳治疗2个月
凯美纳治疗6个月
NSCLC脑转移概况
• NSCLC首诊脑转移发生率10% • 在治疗NSCLC过程中，脑转移发生率高达25%-54%
• 肺腺癌脑转移者多见
NSCLC脑转移的治疗方法
• 放疗治疗（WBRT）：脑转移瘤的标准治疗方案。 • 手术治疗：适用于颅内为孤立性或相互靠近的多个病灶 • 内科治疗：细胞毒药物 分子靶向药物（TKIs)
Kim JE Et al 2009
Gefitinib 250mg qd Or Erlotinib 150mg qd
DCR 82.6%， mPFS 7.1m；mOS 18.8m
Wu YL Et al 2011
Erlotinib 150mg qd
Hotta K.et al.Lung Cancer.2004.46(2) 255-61 Chu CH.et al.Lung Cancer.2005 47 129-38
0 1年 2年 总发生率 化疗后发生率 50
脑转移发生率 （%）
40
28 19 7
Heons. Clin. Cancer. Res, 2010.
TKIs治疗脑转移的理论依据
星形胶质细胞
周细胞
基底膜
化疗药物血脑屏障透过性差1 脑转移化疗 MST仅约6-8个月2,3,4
紧密连接
TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一 定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的 优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移 灶、其他转移灶都有治疗作用
Fig B:erlotinib 300mg/d给药
52岁不吸烟女性，诊断为转移性NSCLC，服用吉非替尼，进展后给予化疗，化疗过 程中出现脑转移，给予全脑放疗+常规剂量厄洛替尼，4个月后脑部病灶进展，厄 洛替尼加量至300mg/d,2周后临床症状和MRI均好转。并保持稳定6个月
Hata A, et al. J Thorac Oncol,2011,6(3):653-4.
问题1 三个TKI药物脑脊液的浓度有差异么？
凯美纳
易瑞沙
特罗凯
凯美纳动物研究中脑组织及血浆浓度的相关性
小鼠盐酸埃克替尼1小时后在血液中及脑组织中分布的相关性
4 3.5 3
脑组织分布
2.5 2 1.5 1 0.5 0 0 2 4 6
y = 0.1695x - 0.7555 R2 = 0.3795
8 血药浓度
小结1
• 三个TKI药物由于分子结构不同，透过血脑屏障的能力不 同
• 凯美纳和特罗凯的分子侧链脂溶性较易瑞沙更大，更容易 透过血脑屏障 • 凯美纳分子侧链的闭环结构，也较特罗凯的开环结构脂溶 性更大，理论上也更容易透过血脑屏障
问题 2
加大TKIs的剂量是否能进一步提高脑转 移的疗效？
加大剂量：高剂量厄洛替尼