唑来膦酸与骨质疏松症

吸烟
嗜酒
喝咖啡
相关的药物治疗
常用双膦酸盐类药物的给药方式
口服剂型
静脉剂型
阿仑膦酸 利塞膦酸 伊班膦酸
伊班膦酸 唑来膦酸
每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用
7.00% 6.00% 5.00% 4.00% 3.00% 2.00% 1.00% 0.00%
痛
心
秘
泻
良
气
腹
痛
恶
便
腹
Hale Waihona Puke Baidu
流 酸 返
不
肉
化
肌
抑制胆固醇和类 戊二烯脂质合成
GTP酶失活
破骨细胞抑制 破骨细 胞凋亡
• 焦磷酸法尼酯 (FPP)和香叶基焦 磷酸(GGPP)合成 受阻
• FPP和GGPP是 GTP酶转录后修 饰所必需
• GTP酶调节破骨 细胞形态、骨架 排列、膜刷状缘 的形成
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唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效
• 改善骨转换指标 • 提升骨密度 –全面提升骨密度 –髋部骨折后患者骨密度提升 • 改善骨结构 • 降低骨折风险 –起效时间 –降低多发椎体骨折风险 –全面降低各部位骨折风险 –降低老年患者骨折风险 • 降低死亡率
使用 最方便
•相对作用强度100000
•与羟磷灰石结合力最强
疗效 最久
作用 最强
唑来膦酸与骨羟基磷灰石结合力最强，相对作用强度是依替膦酸的100000倍，阿仑膦酸的10倍 Nancollas GH, et al. Bone.2006;38(5):617–627
唑来膦酸的作用机制
唑来膦酸主要抑制细胞甲羟戊酸(MVA)代谢通路， 影响破骨细胞功能
严重上消化道问题的患者
Product information Fosmax® brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486, March 1996
双膦酸盐类药物的静脉给药方式
伊班膦酸钠与唑来膦酸是静脉治疗骨质疏松 症的药物 伊班膦酸 唑来膦酸 每3月1次，2mg 每年1次， 5mg
骨折术后早期双膦酸盐用药评价
• 骨折早期用药总结
骨质疏松骨折诊疗指南建议 骨折术后宜选用抗骨吸收药物，在降钙素缓解疼痛的基础上，双膦酸盐可显著降低再 发骨折(脊柱、髋部等)的发生率；双膦酸盐对术后已恢复正常活动的患者安全有效 骨折早期使用的文献报道 骨折术后2周内给予唑来膦酸，不影响骨折愈合；术后2周后使用效果好
Steven Boonen，Journal of the American Geriatrics Society 2010, Volume 58, Issue 2,, Pages: 292-299
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唑来膦酸两项核心研究结果表明
• • • •
唑来膦酸用于75岁以上的老年患者 与其他口服双膦酸药物一样，可以降低椎体以及非椎体骨折 风险 显著改善患者髋部骨密度 显著降低主要骨转换指标（ <75岁以及≥75岁患者骨转换指 标基线水平无显著差异） 与75岁以下年龄患者安全性一致
男性
女性
峰值骨密度 绝经后骨质丢失 增龄性骨质丢失
年龄（岁）
Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-40
正常椎骨和骨质疏松症椎骨
弯腰、驼背、身高变矮
• 骨质疏松性骨折的危害—“四高一低”
• 高复发率
发生骨折后再次骨折的风险升高50% 再发骨折患者占骨折总患者数10%以上
对骨结构影响的检测 骨穿刺检查表明唑来膦酸不影响正常骨小梁结构
骨折术后2周后使用唑来膦酸效果较好，联合降钙素可有效缓解骨痛，降低再骨 折风险；患者接受唑来膦酸治疗，获益大于风险
唑来膦酸的临床应用
• 治疗变形性骨炎优于利塞膦酸钠
病因不明
可能与病毒感染、炎症 、肿瘤、内分泌紊乱、 血供异常、自身免疫及 结缔组织代谢缺陷有关 Paget’s病
骨折 愈合
唑来膦酸不影响骨折愈合进程，在骨形成 的过程中，唑来膦酸对干骺端连续刺激作 用，产生较多小梁骨和较少纤维变性
随机对照试验，唑来膦酸可促进骨折 钢钉的固定
唑来膦酸可能在骨折愈合某些阶段有 促进作用，术后2周内不影响骨折愈 合;术后2周后给药效果最好。
HORIZON-PFT研究结果提示，骨折术后2 周内给予唑来膦酸，不影响骨折愈合
可引起骨质疏松症药物
长期和过量使用糖皮质激素 苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥 呋塞米 肝素 考来烯胺 含铝的抗酸剂 甲状腺素 四环素
Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-40
骨折好发的几个部位
腕骨
腰椎
指骨 跟骨
髋
主要：腰椎、髋关节、腕骨
非药物干预措施
杜绝不良嗜好
唑来膦酸显著降低骨折术后的死亡率
--双膦酸盐治疗使老年和骨折高危人群死亡率下降11% --随机双盲、安慰剂对照试验表明，唑来膦酸相对于安慰剂使死亡率下降28%
在这项随机、双盲、安慰剂照的临床研究中，共有1065例患者每年接受唑来膦酸注射治疗(5mg)，1062例患者接受安慰 剂治疗。患者接受骨折手术后或发生髋部骨折后90天内注射唑来膦酸。所有患者(平均年龄74.5岁)均补充钙剂和维生素D。 观察时间为1.9年，终点事件为新临床骨折的发生。 在安全性分析中，唑来膦酸治疗1054例患者中101 例(9.6%)死亡，安 慰剂治疗 1057例患者中141例(13.3%)死亡 ，唑来膦酸使全因死亡率下降了28%。研究表明，1年1次注射唑来膦酸，可有 效降低髋部骨折术后患者的死亡率，改善预后
椎骨和髋关节骨折后果严重
髋关节骨折的疼痛持续6个月 髋关节骨折会有1/3失去活动能力 增加死亡率的17% 椎骨骨折还会有其它并发症
Bone Densitometry in Clinical Practice.BMJ.1995;310:1507-1510
原发和继发性骨质疏松症
• 原发性骨质疏松症 : 绝经和增龄 • 继发性骨质疏松症 : 疾病和药物 1. 外源性的皮质激素, 库兴综合症 2. 甲旁亢、甲亢, 性腺机能减退
性别（女性） 年龄（女性>65岁，男性>70岁） 母系骨折家族史 出生低体重
低体重
药物（皮质激素等） 雌激素低下（闭经或早绝经） 吸烟、过度饮酒和咖啡等 体力活动缺乏
引起低骨量的先天性疾病
饮食中钙、维生素D缺乏
http://www.nof.org/professionals/clinical-guidelines
6.5年患者随访 疗效确证
唑来膦酸组0.7%复发 应答丢失12.5% 利塞膦酸钠组20%复发 应答丢失62%
唑来膦酸治疗Paget’s 病提供较长的维持时间 骨穿刺检查表明正常骨 骼无重塑和矿物质缺失
患者分别接受唑来膦酸和 利塞膦酸钠治疗
对治疗应答者进行长达6.5 年的随访
7. Reid IR, et al. J Bone Miner Res. 2011 Sep;26(9):2261-2270
3. 多发性骨髓瘤
4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良 5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱...
6.肝病、血液系统疾病
7.器官移植 8.神经肌肉系统疾病 长期制动、太空旅行
9.酒精中毒
10.药物、毒物
2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素
不可控制因素 可控制因素
人种（白种人、黄种人）
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唑来膦酸显著提升75岁以上老年患者髋部骨密度
骨密度测定部位 与安慰剂组比较差异* P值 股骨颈 • 1年 • 3年 全髋 • 1年 • 3年
2.3 5.0 3.0 6.3
<0.001 <0.001 <0.001 <0.001
唑来膦酸可以显著改善患者髋部骨密度，但髋部骨折风险降低不显著，可能 老年患者髋部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒风险等 *为唑来膦酸和安慰剂相对于基线变化率的差值
骨质疏松症及唑来膦酸的应用
骨质疏松症的概念
骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏， 骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病
WHO定义图解
峰值骨密度 T-值
正常骨密度
正常
骨密度降低
骨质疏松症 骨质减少 骨质疏松症
World Health Organization (WHO), 1994
30岁达到高峰 骨 量 （ 骨 骼 总 钙 含 量 ， 克 ）
消
胃
肠
胀
骨
骼
Product information Fosmax® brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486, March 1996
胃
头
疼
口服双膦酸盐的服药程序——繁琐
6-8盎司白水服用 不可用矿化水、咖啡、茶、果汁
我已经运了那么多 砖给你，怎么房子 还越来越矮呀！
唉，没办法， 他拆得比我盖 得更快呀！
但假如您只服用钙或维生素D
++ Ca
骨量 骨量
骨量
再多的钙也会流失！！！
骨质疏松症药物治疗选择
受益
风险
唑来膦酸的应用
• 唑来膦酸的特点—作用最强、疗效最久、使用最方便 最佳选择
•一年仅一次
•骨结合时间达数月至数年之久
Marcos Almeida Matos, et al. J Orthopaed Traumatol ,2010, 11:7–12 Marcos Almeida Matos, et al. Acta Cirúrgica Brasileira ,2007, Vol 22 (2):115 -118 Anna Kajsa Harding, et al. Acta Orthopaedica 2011; 82 (4): 465 –470 C. Colón-Emeric, et al. Osteoporos Int , 2011, (22):2329–2336
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唑来膦酸可改善人工关节假体术后松动
骨 面 积
骨 厚 度
Wedemeyer等报道了唑来膦酸用于治疗人工关节置换术后假体骨溶解的研究。通过建立聚乙烯颗 粒诱导的骨溶解模型,发现唑来膦酸能提高新骨形成面积和骨厚度，说明唑来膦酸不仅能抑制假体 周围骨吸收，有效阻止假体周围骨量丢失，还有促进骨沉积的作用。 Wedemeyer C，et al. J Biomaterials，2005，26(17): 3719~3725
唑来膦酸的临床应用
• 治疗变形性骨炎优于利塞膦酸钠8
唑来膦酸治疗 作用优于利塞膦酸 起效更快速 更多患者骨转化率 恢复正常
6个月 随机 双盲试验
比较注射唑来 膦酸与口服利 塞膦酸疗效
骨形成标记 SAP、PINP 骨吸收标记 b-CTX确证
6个月 综合疗效
疗效指标--唑来膦酸组96% 利塞膦酸组74% SAP复常—唑来膦酸组89% 利塞膦酸组58%
Mark J. Bolland，et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2010, 95(3):1174–1178 Kenneth W. Lyles，et al. N Engl J Med 357(18):1799-1804
骨折术后早期双膦酸盐用药评价
• 唑来膦酸对骨折愈合影响的文献报道
• 高致残率和高死亡率
高复发率 高致残率 高死亡率 高费用 低生活质量
髋部骨折患者50%终生残疾，15%~25%生活不能自理 髋部骨折后1年内死亡率升高15%~20%
• 高费用
全球骨质疏松性骨折年度费用高达28亿美元 国内骨折患者年治疗费用3~5万元不等
• 低生活质量
患者疼痛、行动能力下降、跌倒恐惧、焦虑与压抑 严重并发症为肺炎、褥疮、肺栓塞、感染、老年痴呆等
前后30分钟空腹、不能躺下
Product information Fosmax® brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486, March 1996
口服阿仑不能给药的人群
有严重低血钙 肾脏疾病
孕妇
需要护理的患者
治疗骨质疏松症“三大误区”
补钙能够治好骨质疏松 治疗骨质疏松不辩病因 钙补得越多越好
骨质疏松症治疗不能单靠补钙
老年人骨质疏松的根本原因是：新骨生成的作用明显减弱，骨质丢失 严重，因此抑制骨质丢失对老年人防治骨质疏松是非常重要的。 老年人单纯补钙并不能使骨量停止减少。 目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其它抗骨质疏松药物治疗。
临床症状
风湿样骨关节痛、脊柱 和四肢畸形、病理骨折 及脑、脊髓压迫症状， 经常会引发骨痛
易发生骨折
骨生长异常，新骨替代 断骨的正常循环中断， 骨折增多，形成的替代 骨结构变大和脆弱
药物治疗
治疗标准药物和常用药 物均为双膦酸盐，以唑 来膦酸和利塞膦酸为主
唑来膦酸的临床应用
• 治疗变形性骨炎优于利塞膦酸钠7