65个有待解决的生物学问题(20200502113406)

65个有待解决的生物学问题
生物化学与生物物理进展Prog.2005；32(8)Biochem.Biophys.
编者按：在美国《科学》杂志(Science)创刊125周年之际，2005年7月1日出版的Science杂志刊登了今后有待解决的25个重大科学问题和100个较小的重要问题(Science,2005,309：78~102)，涉及从宇宙本质到人类和社会本质的广泛科学领域.在25个重大问题中，与生物学相关的有15个(本文所列问题1~15)，其中处于前10位的，生物学问题占8个.在总共125个问题中，有65个与生物学相关.本刊邀请唐捷研究员等将这65个问题编译发表于此(部分内容有删节)，以飨读者.
1为什么人类只有如此少的基因?
10年之前的传统观念认为，我们需要大约10万个基因才能完成细胞内的无数反应
和代谢过程，才能发挥我们个体的正常功能.但是事实证明，我们只有大约25 000个基因---这些基因数目几乎和拟南芥(一种微小开花植物，经常作为研究的模式生物)一样多，还比不上秀丽隐杆线虫(一种蠕虫，经常作为研究的模式生物).这个惊奇的发现使遗传学家对人类基因组有了更加深刻的认识：人类和其他哺乳动物的基
因组比我们以前所认识的更灵活、更复杂，许多基因可能编码不止一个蛋白质.研究表明，调控蛋白、RNA、非编码DNA片
段、甚至染色体本身化学或结构的改变等许多因素协同作用，调控着基因何时、何
地、如何表达.通过比对进化树上各个不同分枝上生物的基因组，生物学家们正在
对调控区进行定位，进而阐明这些调控区是如何起作用的.影响基因表达的这些元素是如何协同作用，使个体发挥正常功能的?这个中心问题的解决可能需要很长时间.
2意识的生物学依据是什么?
目前有关意识的科学观点普遍认为，肉体和精神是同一个物体的不同方面，两者之
间有联系.根据这种观点，意识来源于肉体，来自大脑中的神经元，来自于神经元
的性质和组织形式.但是，习惯于进行客观观察和测量的科学家们，如何才能够解
释我们的主观意识呢?目前正在进行中的一些实验或者研究，一般仅仅只能说明意
识难题中的一些细枝末节，很少能够论及人类精神中最神秘的地方：自我意识.科学家最终想要了解的，不仅是意识的生物学依据，而且还有它为什么会存在，什么
样的选择压力导致它的发展，有多少种生物存在意识等.一些研究者认为，意识是
人类仅有的.这种论断的得出，
当然是依赖于对意识概念的定义.意识的生物学标签可以应用在此方面的研究，帮
助解决我们所提出来的问题，也可以帮助解决在生命发展早期的意识是如何发展的
等问题.同时，这种标签也可以帮助内科医生对无应答能力患者制定医疗方案.
3遗传变异和个人健康的联系有多大?
在药物的代谢中病人的一些差异可以与遗传学联系起来，这解释了为什么同一种药
物使有些病人受益匪浅，对有些病人没有疗效，而对另一些病人却会产生毒副作用.同样，这类变异，目前也证明与老年性痴呆症以致乳癌等越来越多的疾病的风险系
数有关.这些发现引发了一种希望---我们接近于一个个性化医药的时代，在这个时
代中遗传测试将决定疾病风险和指导预防策略和治疗.但是发掘起作用的DNA---如果事实上DNA确实起作用---并且把这些知识转化为医生能够使用的基因测试仍然
是一个强大的挑战.癌症、心脏病、红斑狼疮和抑郁等疾病是一种特定的基因组合
与一些环境因素(例如尼古丁或者油腻的饮食)相冲突时产生的.这些多基因的相互
作用比那些单基因导致的疾病(例如血友病和囊肿性纤维化)更精细，更难解决.确定这些多基因的相互作用需要统计学的突破和一遍遍重复的严格实验，从而避免把
未证实的基因测试引入临床中.下一步将是设计DNA测试来指导临床决策的制定.历史经验证明，把这些测试整合到标准的实施中将花费较长一段时间.在紧急情况时---心脏病发作，急性癌症或者是哮喘发作---只有在很快产生结果的前提下，这些
测试才很有价值.解读未来生命科学65个有待解决的生物学问题
4人类寿命能延长多少?
人类寿命预期值正在不断提高，今天，在工业化的国家中每10 000个人中有1个人可以成为百岁老人.一些实验成功地延长了从酵母到老鼠不同物种的寿命，使一
些科学家确信人类将会不费劲地活到100或者110岁.而其他人却说人的寿命会受
很大限制，在其他物种中发现的寿命弹性不适合于我们人类.延长寿命的一些成功
的方法主要集中在以下几方面：
限制热量摄入、降低胰岛素样生长因子1(IGF-1)的水平和防止对身体组织的氧化
损伤.这三个方面可能是互相联接的，但是至今为止这种联接还没有被证实.这些策略能帮助人类活得更长吗?热量限制是否在人体中起作用是一个引人入胜的问题，
现在正在灵长目动物中做测试，并且美国国立老年化研究所(National Institute
on Aging inBethesda，Maryland)正资助在人体中的短期研究.志愿者在那些测试
中进行长达1年的严格节食，同时研究者监视他们的新陈代谢和其他能够暗示他们
衰老速度的指标.另一些数据来自对百岁老人的遗传研究，他们的长寿可能遗传自
他们的父母.很多科学家相信人类的平均寿命有一个固定的上限，尽
管他们对这个上限到底是85岁，100岁或者150岁还没有统一的意见.
5地球上的生命是何时何地产生的?
科学家通过对岩石的化学分析，发现光合作用生物早在37亿年前就已经存在.但研究者怀疑那些生命是否具有今天的生物所必需的基本特征.现在几乎所有自然生长
的生物都是通过DNA编码遗传信息，用蛋白质来催化化学反应的.由于DNA和蛋白相互依存的关系极其紧密，无法想像其中之一能够独立提前进化.但要说它们在生
命出现之前同时出现，同样难以置信.实验表明早期生命形式可能是基于RNA而存在的.由于没有其他类别的分
子可以作为胞内信使，RNA表现出令人称奇的通用性，它不仅可以编码遗传信息，
还可以发挥类似蛋白质的功能.一些RNA分子可以调节基因的开关，而另一些则结
合蛋白质和其他分子.RNA可以自我复制，并承担其他的一些必需功能而维持细胞
的基本生存.许多科学家都认为，只有当生命经历过这样的"RNA世界"才转变成为
我们现在所熟悉的情形.其他一些科学家则致力于研究在生命出现之前，那些化学
物质是如何过渡到RNA世界的.
目前许多科学家认为，早期大气的成分富含二氧化碳，与现代很不相同，而在这种
条件下可以形成许多构成生命的基本分子.同时彗星和流星也可能从宇宙空间给地
球送来有机化合物.
6器官再生是由什么控制的?
再生医学---器官和组织的重构---在21世纪中的地位可以与20世纪的抗生素相当.但在器官重构成为事实之前，科学家们必须先知道控制再生的信号是什么.动物主要采取三种方法再生器官.第一种，在蝾螈心脏中，正常情况下不分裂的器官细胞
能够复制和生长以补充在受伤中损失的组织.第二种，专职化的细胞通过一个被称
之为去分化的过程，回到
一种可塑的形态，再专职化成为不同的细胞以重建丢失的那部分组织.蝾螈和水螈采取这种方法治愈和修复受伤的肢体，斑马鱼也采用这种方法修补剪短的鳍.第三种，干细胞群按需要分化成不同形态的细胞.涡虫在修复自己的时候采用这种方法.揭开再生这个谜的关键点，在于如何区分人的损伤修复的过程和动物的器官再生.它们间的区别可能不会很大，因为科学家们发现，一株老鼠能够在几星期内修复耳
洞，而其他株的鼠却不能.既然相当少的
遗传差别就能造成这种影响，也许改变少数几个基因就能使我们成为有超级修复能
力的人类.如果科学家们成功地使人类具有这种能力，还会产生新的问题.怎样控制细胞疯狂的生长?如何保证再生的部分具有合适的大小和形状，并在正确的位置和
方向?如果科学家们能够解决这些难题---这是个很大胆的假设---那么人们就可以
通过订购替换他们自己的部分器官了.
7怎样使皮肤细胞变成神经细胞?
科学家们现在已经能够通过转移细胞核的方式造出牛，猫，鼠，绵羊，山羊，猪甚
至人的胚胎干细胞.他们希望进一步研究使干细胞能够治疗以前不能治疗的疾病.但是现在的干细胞生物学家并不完全了解他们工作的过程，卵母细胞如何重新启动核
的发育过程仍然是个谜.在细胞分化的时候，它们的DNA都堆得紧紧的，不需要的
或不应该表达的基因被封闭了.DNA缠绕在组蛋白上，基因随后被甲基化，这样就
阻止了细胞中蛋白质复制的组件靠近它们.研究表明去甲基的酶对核转移很重要，
但这还远远不够必需的条件.几十年的发育生物学的工作发现了控制细胞发育成骨
和肌肉细胞的一些主要的基因.但是单个基因缺失所造成的后果较容易观察，了解
许多基因怎样协同控制细胞分化就难得多.大约25 000个人类基因是如何一起工作去形成组织?这个问题将会使科学家们再研究几十年.
8合作行为是如何进化的?
进化生物学家和动物行为研究人员正在研究合作行为的遗传学基础和分子基础，以
及生理、环境和行为因素对社会化的推动作用.通过对从田鼠到鬣狗等哺乳动物的
研究，神经科学家发现在大脑化学分子和社会策略之间存在着关键的相互关系.而其他的一些数学爱好者，通过运用不断发展的博弈论和经济学中的建模方法，来确
定合作的数量并且预言在不同环境下的行为结果.博弈论(一种关于竞争、合作和游戏规则的数学理论)已经开始揭示人们对公平的渴求与向往：博弈者会联合起来，
花费大量的时间与精力去惩罚一些不公正的行为，即使这种行为对他们自己没有什
么直接的好处.但是，通过这些博弈发展起来的模型仍然不是非常完美的，因为这
里没有考虑情感对合作的影响.不过，随着博弈论复杂性的增加，研究人员希望获
得一个管理复杂社会的更加明确的规章.希望随着研究的深入，人们最终能够知道
是什么激发了合作精神.
9是什么决定了物种的多样性?
在某些区域，有成千上万个物种存在，相反，在另外一些地区，只有很少的物种存
在.比如，热带地区比起高纬度地区来说是一个物种更为繁杂的乐土.生物学家正在努力揭示这种现象的原因.正如人类的动乱、食肉动物的掠食以及其他食物网之间
的关系一样.在决定鼓励还是抑制物种多样性的方面，环境和生物体之间以及生物
体自身之间的相互作用起了关键性的作用.但是，各种影响因素是怎样互相协同作
用形成多样性还是一个巨大的奥秘.古生物学家跟踪了数千年间各种各样的生物体
生存范围的扩张和收缩，他们发现在物种形成中，地域
分布是主要的决定因素.进一步的研究应该侧重于揭示更大规模的分布，或者研究
物种大规模灭绝的原因以及这些大灾难在新物种形成中所起的作用.研究者从野外的动植物中发现，栖息地能够影响他们的形态和行为，尤其对性别的选择上有很大
影响，从而加速或减慢物种的形成.进化生物学家也发现物种的形成会停止，当隔
离的种群重新交流，原本趋异的基因组可能产生均质化.分子水平的推动力，像低
突变率或者某些基因位点有更大的可能代代相传，也同样影响着物种形成的速率.
所有这些因素是如何对不同种的生物体通过不同方式相互作用，是当今急切需要解
决的课题.
10是什么遗传变化使我们成为独特的人类?
和其他物种一样，人类有一个由进化所形成的独特基因组.科学家们现在能够在一个新的水平解决人类学的这个基本问题：使我们成为人类的遗传变化是什么?尽管统计显示我们的DNA中仅有1.2%与黑猩猩的DNA有差异，但是其中所暗藏的人类
与黑猩猩之间的遗传差异很可能是非常深奥的.每100个碱基中有一个变化就会导致成千上万个基因的改变，如果你将插入与删除算在内，这个差别会变得非常大.但即使我们证明了人类与黑猩猩存在约
4 000万序列差异，我们又如何知道它们意味着什么呢?一种方法是研究那些在人类中被优先选择的基因.在人类以及其他灵长类动物的DNA中，已经发现了大量的基因存在选择的细微迹象，尤其是那些与宿主-病原体相互作用，繁殖，感官系统如嗅觉和味觉相关的基因.
并不是所有的这些基因都能使人与我们的猿类表兄弟区分开来.我们的基因组显示，人类是在抵御疟疾的过程中进化的，但抵御疟疾的能力并不足以使人类区别于
其他动物.一些研究者从一些改变人类关键特征的临床突变着手探索基因的进化，
用这种方法确定了几个可能的基因.例如，发生突变时，MCPH1和ASPM会导致头小畸形，FOXP2则会导致语言缺陷，在这三个例子里，是人类而不是黑猩猩的进化过
程中显示了选择压力存在的迹象.因此，它们可能在人类的大脑和语言的进化过程
中发挥着作用.即使是像这样的基因，通常也很难完全确定它们到底在发挥什么作用.基因敲除实验，这一揭示基因功能的经典方法，因为伦理道德的原因不可能在
人类和猿身上来进行.因此需要对人类和猿的基因组和表现型进行大量的比较分析
工作.
11记忆是如何存储和提取的?
记忆使我们每个人都很独特，同时也使我们的生活具有连贯性.理解记忆在我们大脑中是如何存储的对于理解我们自己是必不可少的.通过在动物身上的实验以及人类大脑成像
科学家现在能够知道各种记忆的分类，并知道他们属于大脑中哪一部分的功能.海马状突起所处的内颞叶对于产生新的记忆是非常重要的.然而，内颞叶并不是陈述性记忆的最终贮藏室.这样的记忆很明显是在大脑皮层长期存贮的，但记忆在皮层
是如何存贮的，是如何表现的仍不清楚.短期记忆(持续几分钟)涉及到化学变化，该变化增强了神经元突触间的连接，而长期记忆(持续几天或几周)需要蛋白质合成以及新的神经突触的构建.
最近的研究发现，动物学习一个新任务时经历的神经系统活动在后来睡觉的时候又
会重复一遍.这一过程是否在凝固记忆时发生作用呢?另外一些研究显示我们的记忆并不像我们通常想象的那样值得信任.为什么记忆如此容易发生变化呢?这些都是有待解决的问题.
12一个体细胞如何发育成为整个植株?
许多植物进化出一些修复机制和生殖策略，使
它们能通过长出茎、根、和球茎来繁殖，其他的植物更为激进，能够通过单个的体
细胞产生新的胚胎.科学家还不能确定哪一个细胞具有胚胎生成的能力，近来的证
据表明只有一小部分细胞能转化成胚胎.在实验室中，除草剂2,4-D能够促进细胞在培养基生长，形成一个新的细胞壁并且开始分化形成胚胎.这种除草剂是一种被称为茁长素的植物激素的类似物，这种激素能够控制从植物对光和重力的反应以至
果实成熟等许多步骤.茁长素可能对自
然个体胚胎生成也很重要.研究无性胚胎繁殖可能帮助科学家们理解细胞的"开关"，使植物保持灵活的生长方式同时用又不让生长失控.进化生物学家急切地想知道这些机制在动物植物之间的差异，事实上控制某些体细胞胚胎发育的过程可能和动
物克隆或肢体重建的机制相同.在实践水平上，科学家们很想将实验室繁殖技术应
用于玉米等还需要正常授粉的农作物.这将提高繁育新的品种的速度和杂交幼苗的
产量，使得农民和消费者都受益.
13如何从海量的生物学数据中得出全面的结论?
生物学的数据变得越来越丰富.大规模检测样品的方法，如DNA测序、微点阵芯片、自动化基因功能研究，都在增加数据库的容量.科学家是否可以从海量的分子数据中推断出整个系统和整个组织是如何运行的?这是现今所有生物学领域面临的一个中心问题.需要有一种方法将所有这些信息联系起来，使得研究者可从中总结
出一些基本原理并以此为基础作出预测.系统生物学家如今仅仅开始解密相对简单
的网络.他们发现了酵母中半乳糖分解代谢的途径，构筑出细胞中和简单大脑线路
的信号网络模型.从生物形式转换为计算机模式是一个艰难的过程，限制了这些研
究的进度.世界范围内，由生物学家、数学家和计算机专家所组成的新机构正在整
合，以发展系统生物学的新方法.
14我们能否有选择地关闭免疫反应?
长期以来，科学研究者试图在不削弱整个免疫系统的防御功能的前提下，诱使免疫
系统耐受外来移植物.但至今，他们只取得了很有限的成功.免疫学家们以小鼠为研究对象，已经揭示了几种耐受的精细机制.免疫系统能够利用"调节性"细胞去抑制针对自身的免疫反应，也可以使有害的免疫细胞自杀，或者进入一种不应答状态.研究者现已确切知晓驱使这些过程的基因、受体、及细胞间通讯的详尽细节.然而
了解免疫系统如何工作是一回事，如何以一种安全的方式调控它又是另一回事.移植研究者们利用三种主要策略诱导免疫耐受.研究者们给患者注射器官捐献者的骨髓，期望捐献者的免疫细胞可以教会宿主去耐受移
植物.第二个策略是使用药物训练T细胞进入不应答状态，或是当它们在移植组织
中遇到外源抗原时自杀.第三个方法是提高调节性T细胞的数量，如此可以防止特
异性免疫细胞的繁殖，并通过分泌细胞因子来抑制排斥.如果研究者能够成功地诱导特异性免疫耐受，
成千上万的器官移植病人的预后将大大改善，同时对治疗自身免疫性疾病也会大有
帮助.
15制造有效的HIV疫苗是否可能?
一些怀疑者认为找到预防爱滋病毒的疫苗是不可能的.他们认为HIV复制如此之快，且在复制过程中出现如此多错误，以致于疫苗不可能挡住所有HIV的攻击.HIV 用糖覆盖它表面的蛋白质以隐藏它可被抗体识别的脆弱部位.HIV也可制造蛋白质挫败其他免疫分子的生成.怀疑论者指出结核芽孢杆菌是最好的例子，它们像HIV 一样总是一再战胜免疫系统.但现在研究者已从感染人群中分离出许多可以在试管
实验中阻断HIV感染的抗体，下面的关键是搞清楚引发抗体的特殊抗原是什么.很多人想做的是开发一种AIDS疫苗，既要刺激抗体的产生也要引发细胞免疫.也许关键在于在黏膜表面诱导免疫反应，因为黏膜表面是HIV病毒典型入侵的地方.甚至研究者由此发现一种全新的免疫反应也不是不可能的.
16植物细胞是如何形成细胞壁的?
围绕细胞的纤维素和胶质壁，可以帮助细胞吸收水分，支持树木长高.这个生化过程蕴含着生物物质转化成燃料的秘密.
17为什么植物不是对所有疾病都有免疫能力呢?
植物有一些非特异的免疫效应因子，也有一些针对特异病原体的分子"狙击手".植物病理学家不禁要问一个问题：为什么不同种属的植物，甚至是亲缘关系非常近的
植物，都有自己特异的免疫效应分子?这个问题的答案将有助于开发更加抗病的农
作物.
18植物适应逆境胁迫而产生变异的基础是什么?
我们需要农作物有更好的抗旱、抗寒等对付恶劣环境的能力.但是有如此之多的基因通过复杂的相互作用参与调解这些抗性，以至于到目前为止还没有人能说清每个
基因是如何工作的.
19是什么导致了大规模的物种灭绝?
目前认为是地球受到的一次剧烈撞击导致了恐龙的灭绝，但是除此以外还没有找到
其他物种灭绝的诱因.要找到这些更微妙更隐蔽的诱因，我们还有相当长的一段路
要走.
20我们能阻止物种灭绝么?
要找到性价比高、政治上可操作的方法来保护濒危物种，需要我们创造性的思维. 21生态系统将会如何适应全球变暖?
如果我们想预计持续增强的温室效应所产生的后果，气候模型专家们应将精力集中
在地域性变化上，而生态学家则应致力于研究环境变化的正确组合.
22在近代到底有多少个人种共同生活在一起，他们之间的关系又是怎样的呢?
在印度尼西亚境内新近发现的侏儒人化石说明，在距今100 000年前世界上至少存在4个人种.不过我们需要更准确的时间数据和附加材料来证明或修订这个假说. 23近代的人类行为是如何形成的呢?
近代智人是逐渐获得抽象的思维、语言和艺术的，还是像40 000年前的欧洲那样发生了一场文化大爆炸?来自人类发源地---非洲的数据可能是揭开谜底的钥匙. 24人类文化的根源又是从何而来的?
没有一种动物能够像人类一样很早就有了发明创造并把他们传承下来.知道是什么决定了这种区别将会帮助我们理解人类文化的发展历程.
25端粒和着丝粒在基因组功能中起什么作用?
这些染色体的特性仍然未知，除非有新的技术
能对他们进行测序.
26为什么有些基因组非常巨大而有些则非常小?
河豚基因组为4×108碱基，肺鱼则为 1.33×1011
碱基.重复和复制并不能解释这种大小差异.
27"垃圾"序列在我们的基因组中起什么作用?。