硫酸软骨素生产工艺

动物软骨中均含有酸软骨素，大家畜地鼻中隔及喉头骨中含量较多，据报道，猪鼻中隔含有左右.药物硫酸软骨素是从软骨中提取地硫梳软骨素和硫酸软骨素等各种硫酸软骨素地混合物.有地商品称康得灵.本品用于因链、霉素所引起地听觉障碍症地预防和冶疗，如偏头痛、神经痛、风湿痛、肝炎等症.资料个人收集整理，勿做商业用途性状：硫酸软骨素是一种白色粉末，吸水性强，易溶于水而成粘稠液体，不溶于乙醇、丙酮和乙醚等有机溶剂中，其盐类对热较稳定上.资料个人收集整理，勿做商业用途制法：硫酸软骨地制剂和片剂，它地生产工艺主要有稀碱和浓碱和浓碱提取两种，下面各介绍两种.一、稀碱提取工艺之一工艺流程：猪喉（鼻）软骨，浸出氢氧化钠过滤，浸出液，酶水解盐酸、胰酶～℃，水解液，吸附活性白土、活性炭，沉淀氯化钠、乙醇，值～，沉淀物，干燥无水乙醇～℃，干品，制剂氯化钠值，注射液.资料个人收集整理，勿做商业用途操作过程：浸出：将氢氧化钠千克置浸泡罐内，加入洁白干燥软骨千克，在室温下每隔半小时缓缓搅拌次，待浸出液比重达波美（℃）度时出料.用纱布过滤.骨渣再用适量蒸镏水浸泡分钟，过滤.二次过滤液合并，使滤液总体积为升.资料个人收集整理，勿做商业用途酶解：将上述滤液置消化罐中，搅拌下缓缓加入：盐酸并调值～，用循环水浴加热.罐内温度达℃时加入相当于：倍胰酶克（宜使用高倍地胰酶）继续升温，控制消化温度为～℃，不得超过℃循环水浴温度～℃保持，水解小时.在水解过程中，由于氨基酸地增加，值会有下降，需用地氢氧化钠随时调整值至～，在水解过程后期，取反应液少许，用滤纸自然过滤到比色管中，毫升滤液滴加三氯醋酸～滴.若仅微显浑浊，说明消化情况良好，否则可酌情增加适量胰酶.资料个人收集整理，勿做商业用途吸附：使内温～℃保持，用：盐酸调节值至氢氧化风俗溶液调值至，并加入与滤液体积等同地氯化钠溶液.溶解后过滤，滤液在搅拌下缓缓加入伍乙醇，使醇含量为，每隔分钟搅拌一次，共搅拌～次，使细小颗粒增大而沉降.静置小时以下，虹吸出上清液.硫酸软骨素沉淀用无水乙醇充分脱水，洗涤次，抽干，～干燥或真空干燥.资料个人收集整理，勿做商业用途制剂：硫酸软骨素注射液配制配方：硫酸软骨素克（以纯品计）氧化钠克注射用水加至毫升按配方称取标示量地硫酸软骨素粉，撒入注射用水中，使其膨胀，搅拌溶解.再加入氯化钠，调整值左右，加热煮沸，用布氏漏斗趁热过滤，滤液迅速冷却，于～处放置过夜.次日过，滤液加入～活性炭迅速加热至微沸，保持分钟，用砂滤包扎滤纸，乘药液微沸时真空抽滤，滤液迅速冷却至室温，补加水稀释至全量，过滤至澄明，灌封，常压灭菌.资料个人收集整理，勿做商业用途硫酸软骨素溶液易繁殖微生物，必要时可在处方中加入（）地苯甲醇.说明与讨论：本品以含硫量计可达到以上，相当于硫酸软骨素或硫酸软骨素钠地百分含量，分别为及.资料个人收集整理，勿做商业用途用胰酶水解，可同时作用于蛋白质和糖元.为了避免水解反应局部过热而影响酶地活力，工艺中采用循环水浴加热装置.资料个人收集整理，勿做商业用途软骨浸泡时间长，蛋白质含量则相应增多，从而会影响到成品地纯度.为些规定浸出液比重地限度为波美度.浸出地速度与室温有关.资料个人收集整理，勿做商业用途由于此工敢地酶水解不可能完全彻底，而胰酶本身即为一种蛋白质，使用活性白土作为吸附剂，除剩余地蛋白质和多肽是有效地.活性白土地表面随着值地升高而增大，值以上粒子显著变细，因而活性白土在中性时吸附性能较好.但由于中性时粒子过细无法通过滤器，所以在过滤前将值调至，使过淽比较顺利.活性白土尚可吸附组织胺，与活性炭配合应用还有脱色与去热原地作用.资料个人收集整理，勿做商业用途酶水解及吸附过程温度控制在～℃，不仞是酶反应地需要，且能阻止微生物生长，从过滤开始至乙醇沉淀以前，操作要迅速，避免腐败.资料个人收集整理，勿做商业用途本工艺所用活性白土地处理方法：取千克活性白土，加常水千克、盐酸升搅匀，通入蒸汽煮沸小时，冷却.用常水洗至值，再用蒸镏水反复洗至值.吊滤后压干，置盘中℃烘干粉碎，℃活化小时后置密封容器内保存备用.资料个人收集整理，勿做商业用途二、稀碱提取工艺之二软骨（绞碎），提取氢氧化钠，碱性提取物，酶水解盐酸、胰酶值～、～℃.～小时，水解液，盐酸值，浓缩液，沉淀乙醇，沉淀物，干燥，粗制粉，精制水，盐酸值过滤，滤液，水解氢氧化钠、胰酶值～、～℃，小时，二次水解液，盐酸，过滤值～、℃滤液，乙醇，沉淀干燥.精制粉，制剂，成品.资料个人收集整理，勿做商业用途工艺过程：提取：将除净脂肪芨其他结缔组织地软骨绞碎，加入倍量氢氧化钠溶液浸提小时.过滤.弃去滤渣，滤液合并.资料个人收集整理，勿做商业用途酶水解：用：盐酸调值为～，加入量地胰酶，在℃～℃条件下不断搅拌消化～小时，速冷至℃以下，再用：盐调值至放置过夜(须防止腐).虹吸上清液，沉淀用布袋吊滤.资料个人收集整理，勿做商业用途沉淀：所得滤液在℃以下减雨衣缩至原体积地.过滤.滤液加入乙醇，使醇浓度下降至～，放置过夜.过滤，沉淀物用乙醇洗涤次，在℃以下干燥，取得粗制粉.可供口剂用.资料个人收集整理，勿做商业用途精制取上述粗制粉，加入倍量蒸镏水溶解，用：盐到调值至，冷库内放置过夜.过滤，滤液用氢氧化钠溶液调值至～，加入量地胰酶，于℃～℃搅拌消化小时，放冷至℃以下，调值～，加热到℃保持分钟，立即冷却.过滤滤液加入乙醇，使乙醇浓度下降至左右，放置小时以下.过滤.以乙醇、丙酮、乙醚洗涤沉淀物.减压干燥，得精制粉.资料个人收集整理，勿做商业用途制剂：康得灵注射液配方：硫酸软骨素粉撒入注射用水中，使之溶解，加入苯甲醇，最后补加注射用水足量，用盐酸或氢氧化钠溶液液调值～，过滤，灌封，常压灭菌即得.资料个人收集整理，勿做商业用途康得灵糖衣片配方：硫酸软骨素粉克淀粉克硬脂酸镁克片重克取湿淀粉制粒，干燥后按配方混入乙过～目筛地硫酸软骨素粉和硬脂酸镁压片，包衣，即得.说明与讨论：有地工艺用稀碱提取后，滤液用盐酸调节值至～，加热至℃，过滤地溶液用氢氧化钠溶液调值至～，加热至℃，过滤后乙醇沉淀得粗品，精制时用、、霉菌蛋白酶进行水解，效果也好.资料个人收集整理，勿做商业用途提取前地确小时应间歇搅拌；消化后要立即冷却以防腐败；浓缩工序可浓缩至原体积地左右，以减少乙醇用量；精制工序中在酶水解并调值～后.可加～针剂炭再加热至℃.资料个人收集整理，勿做商业用途本工艺制得地硫酸软骨素制粉，含量为左右.所以在注射液配方中所规定硫酸软骨素量并不是实际称量地值，而是应按精粉地实际百分含量进行折算.实际上要加克左右.资料个人收集整理，勿做商业用途软骨每千克用氯化钠溶液毫升和氢氧化钠溶液毫升地混合液提取小时，残渣再用氯化钠毫升和氢氧化钠毫升地混合液提取次，所得提取液经胰酶水解，加热除去蛋白质后，通过乙醇沉淀等工序，能得到较纯地硫酸软骨素.资料个人收集整理，勿做商业用途三、浓碱提工艺之一工艺路线：猪喉头软骨（绞碎），水解提取浓氢氧化钠℃，小时，碱性提取物，盐酸值～提取液，去糖元淀粉酶，甲苯值～、～℃，小时，水解液，去酸性蛋白盐酸，滑石粉值～，℃，滤液，去酸性蛋白质氢氧化钠，滑石粉值～℃清液，沉淀乙醇，沉淀物，干燥，成品（片剂原料）.资料个人收集整理，勿做商业用途工艺过程：原料处理：将猪头洗净，在℃以下蒸煮约小时，除去脂肪结缔组织，用水洗净，－℃贮藏周以上，备用.资料个人收集整理，勿做商业用途水解提取：将冷冻软骨解冻，绞碎.于水解锅加入升波美度氢氧化钠溶液.在搅拌下加入软骨千克，加热至℃，提取小时.加盐酸调值至～，加淀粉酶单位（先用提取液调成粥状）和甲苯毫升，～℃水解小时，取小样过滤，将滤液装入毫升试管中，滴入碘试液滴，停止水解.资料个人收集整理，勿做商业用途去蛋白质：、去酸性蛋白质：用盐酸调节上述水解液值至～，加滑石粉千克，加热到℃后，迅速冷却至室温（必要时锅内加冷水），静置小时以上，用折迭帆布滤器反复过滤，至滤液澄清为止.资料个人收集整理，勿做商业用途、去碱性蛋白质：将上述溶液用氢氧化钠溶液调值至～，加放千克，加热到℃后，迅速冷却至室温，静置小时以上.用折迭帆布滤器过滤，滤液要求澄清.资料个人收集整理，勿做商业用途沉淀、干燥：将滤液加倍体积以上地乙醇，边加边激烈搅拌，沉淀～小时，等上面乙醇液不浑浊后，将上清液吸出进行回收.沉淀物抽干后取出，放在～乙醇毫升中搅拌分钟，放置过夜.次日，吸取上清液回收乙醇，沉淀物帛干手用乙醇毫升处理次，每次小时，抽干.然后摊于清洁地盘中，置烘箱中℃烘干，为硫酸软骨素片原料.资料个人收集整理，勿做商业用途制剂：本品每片原料含量如下：硫酸软骨素钠盐克滑分克淀粉颗粒克片得克说明与讨论：加入淀粉酶地目地是除去糖元（即动物淀粉）.根据不同种类和不同效价地淀粉酶，应掌握其最适温度和最适值，并注意调整用量，但如果只作为片剂原料，可不必除去糖元.资料个人收集整理，勿做商业用途四、浓碱提取工艺之二工艺路线：软骨（绞碎），提取氢氧化钠℃，小时，提取液，盐酸值滤液，酶水解，胰酶值，℃，小时，水解液，乙醇沉淀，洗活乙醇，脱盐沉淀物，脱水乙醇脱水沉物，干燥℃，成品（片剂原料）.资料个人收集整理，勿做商业用途工艺过程：提取：取除去脂肪及结缔组织地浆软骨，经解冻后绞碎，称重，置不锈钢夹层锅中，加入原料重量地波美～度氢氧化钠溶液（即每千克碎软骨加千克），然后搅拌加入碎软骨.加热至液温℃，保温经提取小时后，冷却.缓缓加入工业盐酸调值至，纱布过滤，滤渣挤干后废弃.资料个人收集整理，勿做商业用途去糖无限元和蛋白质：将过滤液置夹层锅中，保温℃，调值至，加入蛋白酶（每千克原料万单位）和胰酶（适量），同时加入甲苯毫升，搅拌水解小时，水解结束时取小样过滤，滤液分别用碘试液及三氯醋酸测定合格后，加热至℃，加入适量滑石粉（约为原料地），保温分钟左右，然后迅速冷却至℃以下，过夜.资料个人收集整理，勿做商业用途沉淀：次日，将冷却地液体用折布过滤，滤液必须澄清，对碘试液和三氯醋酸试液反应均显阴性.将滤液放于缸内，在激烈搅拌下加入约倍量地以上乙醇，使滤液地醇浓度下降至～，停止搅拌，静置沉淀.资料个人收集整理，勿做商业用途洗涤、干燥：待乙醇液加收.沉淀物用布氏漏斗抽干后取出，加入升地乙醇，搅拌均匀，然后放置.待沉淀后，吸去上清液，沉淀物抽干，再加入升乙醇，如上法洗涤次.抽干后，摊于清洁地盘中，置烘箱中℃以下烘干.即可作为制剂原料.资料个人收集整理，勿做商业用途说明和讨论：实践证明，本工艺与上面另一浓碱提取工艺对比，得率较高，但含量较低.有工艺用浓碱提取水化后，即缓缓用盐酸调值约为过滤.滤液用氢氧化钠调值约为，静置沉淀得品，再经胰酶水解，精制得精品.资料个人收集整理，勿做商业用途浓碱工艺所用氢氧化钠溶液浓度都在以上，有地甚至达以上.虽然较用稀氢氧化钠地工艺操作简便，提取时间短，但浓碱也有可能使硫酸软同膆降解和影响疗效.资料个人收集整理，勿做商业用途无论哪种工艺，原料处理很重要.可将软骨在水是煮沸分钟左右，除去脂肪和其他结束结缔组织，然后与带棱角地石子置一转筒中放置，以磨去残留肌肉，也可用胰酶处理，即每千克原料，加入胰酶粉约克，在温水（不超过℃）中消化约分钟，用水洗净后即可投料.如用生产药用胰酶后地粗酶，则每千克原料加约千克.用量不宜过多，时间不宜过长，否则会使有效成分损失.资料个人收集整理，勿做商业用途五、产品质量检验方法目前硫酸软骨素地方标准较多，尚统一.仅以上海、河南、湖南、山东、江西和四川等省、市药品标准来比较：分子式有按硫酸软骨素（）计算，也有按其钠盐（）计算地.因而，即使标示量彼此相同，但实际硫酸软骨素剂量并一一致.资料个人收集整理，勿做商业用途还有以含氨基葡萄糖地限量作为纯度标准地，但标示量并未规定按照什么标准计算.标准规定量方法因各地情况不同而分为重量法和比色法.前者是测定地精密度高，但专一性差，如果存在游离硫酸根与硫酸软骨素释出者无法区别.有地时间限制了游离硫酸根，从而使硫酸软骨素地质和量受到了有效地控制.在鉴别反应方面，有地规定了还原糖和氨基已糖地反应，灰化后又显硫酸根地反应，可表明本品为含氨基已糖和硫酸基地糖类.资料个人收集整理，勿做商业用途比色法首先用盐酸使硫酸软骨素水解，产生氨基已糖，在碱性条件下与乙醇、丙酮反应，再与对一二甲氨基苯甲醛反应，生成物呈红色.资料个人收集整理，勿做商业用途在其他原料标准中规定了含氮量地限度，硫酸软骨素本身含氮量为，而多余地氮则作为蛋白质、多肽及氨基酸等杂质地量.资料个人收集整理，勿做商业用途。