2020年新药设计与开发-PowerPoint演示文稿参照模板

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多肽 和细胞因子,如:、内皮舒张因子(EDRF)
心房肽(ANF)
药物设计的目的——寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。

从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。
例如:链霉素的(Pc)经验性随机筛选,氟尿嘧啶的设计。

新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过 程。据国际上统计,一个全新药物从研发到上市,平均需 要花费10~12年时间,耗资3~5亿美元,并且这一费用正以 每年20%的速度递增。因此,如何提高研发速度。降低投 入费用,缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问 题。

口服药物
强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。


例如:
抗疟药
需水溶性
血液循环
需脂溶性 红细胞膜、 疟原虫膜
疟原虫DNA
生长、繁殖
抗疟药效

进入 穿过 作用 干扰 产生
例如:
名称
巴比妥类药物
结构
离子型
HO
巴比妥酸
HO
N
99.9%
OH (无效)
N
三乙基苯
O
基巴比妥
H3C
O
CH3 N
O
N CH3
新药设计与开发

பைடு நூலகம்

新药设计与开发的学习要点

1. 基本概念

非特异性结构药物、特异性结构药物,生物靶点及种类,

药物的选择性和特异性,动力学时相、药效学时相;

先导化合物,。

2. 基础知识(结合实例学习)

(1)影响药效的两个基本因素(406页)

(2)构效关系(药物的化学结构与活性的关系)

药物理化性质对药效的影响(溶解度、P值、解离度),
(一)发现阶段(19世纪末~20世纪30年代) 阶段特征——从动物、植物体内分离、纯制和测定许多 天然活性产物,直接被用作药物等等。 如: 吗 啡(1804年)、奎 宁(1820年)、 可卡因(1860年)、利血平(1918年)
(二)发展阶段(20世纪30~60年代) 阶段特征——药物发现的黄金时期 如:磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、 吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、 内源性生物活性物质• 的分出甾体激素结晶等。
其药理作用主要受药物理化性质的影响,与化学结构关系较小。
一般认为是通过物理化学过程起作用,稍改变其结构化学结构,
对药理作用的影响不明显。
(404页)
例如: 全麻药。

2. 特异性结构药物(多数药物)
其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。 通常需与机体内三维结构的受体 契合而 产生药理效应。 化学结构稍加改变,就会直接影响其药物活性(如:电子分布、 分子构型构象等起着决定性的作用)。 例如: 甾体激素、镇痛药等。
通过脂质生物膜
血液或体液
进入细胞内 (至作用部位)

• 药物在体内转运、扩散进入血液循环,达到有效浓度,
需要一定的水溶性(亲水性)。
• • 通过各种脂性细胞膜与作用部位(受体、DNA、酶)
结合生效,又需要有一定的脂溶性(亲脂性)。所以:
• 药物必须既具有一定的水溶性
又具有一定的只溶性
才能产生药效,否则无效。
所要求的最合适的理化参数,无法接近作用部位,故
体内几乎无效(药效与理化性质有关)。
50左右%无效原因
有的药物虽易转运到达作用部位,但与受体嵌和不良, 同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。

• (二)理化性质对药效的影响

口服给药时,药物由胃肠道吸收,进入血液。药物在
运转过程中,必须透过各种生物膜(如:人与细菌的细胞

药物结构

决定
物理性质 化学性质
结构类型 立体结构
影响
决定
非特异性结构药物
特异性结构药物
生物活性

三. 药 物 设 计
目 的: 提高寻找新药的合理性,减少盲目性, 加快新药研究的步伐。
研究内容: (1)开拓性研究 ——改进现有的药物或有效化合物。
(2)探索性研究 ——寻找新的先导化合物或设计 新的分子结构。
• (三)设计阶段(20世纪70~90年代)
• 药化研究 显著特点——多学科性、综合性。

新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透,

促进了药物化学的 发展(如:靶药)。
• 重大发展有:氟喹诺酮的研究(合成抗菌药重要里程碑),

DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂,

基因药等。

继续寻找内源性活性物质,发现了许多活性

分子型
100% (无效)
苯巴比妥
O H3C
O
50%
50%
(离子型) (分子型)
NH OH
N
有效
有效浓度,从而影响活性(如:青霉素)。

此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。

理化性质中,对药效影响较大的主要是

溶解度、分配系数、解离度。


• 1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响

药物
必须具有

一定 水溶性 • (亲水性) •
一定 水溶性 (亲脂性)
适宜、合适的
P(脂水分配系数)
扩散转运
焦点问题——研发新药:提高速度, 降低成本, 缩短周期。

二. 药物的构效关系、药物作用方式
构效关系(SAR)——药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为
药剂相、药物动力相和药效相三个阶段, 药物的结构对每一相都产生重要影响,
根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型
1 . 非特异性结构药物
构效关系的研究是药物设计的基础

本节重点讨论药物结构对药效的影响。

化学结构与药效关系
(一)药物产生药效的决定性因素
1. 首先必须以一定的浓度(有效浓度)到达作用部位。
2. 与作用部位的受体发生作用。
(407~410页)
这两个因素都与药物的化学结构关系密切,
是构效关系研究的重要内容。
有的药物体外试验具有强烈活性(符合受体要求), 但体内几乎无效,说明其结构并不一定具有转运过程
膜),才能到达作用部位或受体部位。
• 药物的药代动力学(吸收、转运、分布、代谢、排泄)
会对药物在受体部位的浓度产生直接影响,而药代动力学 性质是由药物的理化性质决定的。

药物在作用部位达到有效浓度,是药物与受体结合的基
本条件。

以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。

药物结构决定药物的理化性质,理化性质影响药物的

药物立体结构对药效的影响。(几何异构、光学异构)

(3)药物与受体相互作用的几种化学键:

氢键、 共价键、离子键。

(4)发现先导化合物的途径(414页)




概述

一. 药物化学的根本任务——发现和设计新药
• 。 药物的发现、研究与发展的历史,经历了由粗到精、
由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段:
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