2020年新药设计与开发-PowerPoint演示文稿参照模板

膜），才能到达作用部位或受体部位。
• 药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）
会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学 性质是由药物的理化性质决定的。
•
药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基
本条件。
•
以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。
•
药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的
•
药物结构
•
决定
物理性质 化学性质
结构类型 立体结构
影响
决定
非特异性结构药物
特异性结构药物
生物活性
•
三. 药 物 设 计
目 的： 提高寻找新药的合理性，减少盲目性， 加快新药研究的步伐。
研究内容： （1）开拓性研究 ——改进现有的药物或有效化合物。
（2）探索性研究 ——寻找新的先导化合物或设计 新的分子结构。
新药设计与开发
•
•
新药设计与开发的学习要点
•
1. 基本概念
•
非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类，
•
药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相；
•
先导化合物，。
•
2. 基础知识（结合实例学习）
•
（1）影响药效的两个基本因素（406页）
•
（2）构效关系（药物的化学结构与活性的关系）
•
药物理化性质对药效的影响（溶解度、P值、解离度），
所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故
体内几乎无效(药效与理化性质有关)。
50左右%无效原因
有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良, 同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。
•
• (二）理化性质对药效的影响
•
口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在
运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞
（一）发现阶段（19世纪末~20世纪30年代） 阶段特征——从动物、植物体内分离、纯制和测定许多 天然活性产物，直接被用作药物等等。 如： 吗 啡（1804年）、奎 宁（1820年）、 可卡因（1860年）、利血平（1918年）
（二）发展阶段（20世纪30~60年代） 阶段特征——药物发现的黄金时期 如：磺胺药、抗生素、氮芥类抗肿瘤药、抗精神病药、 吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、 内源性生物活性物质• 的分出甾体激素结晶等。
•
药物立体结构对药效的影响。（几何异构、光学异构）
•
（3）药物与受体相互作用的几种化学键：
•
氢键、 共价键、离子键。
•
（4）发现先导化合物的途径（414页）
•
•
•
•
概述
•
一. 药物化学的根本任务——发现和设计新药
• 。 药物的发现、研究与发展的历史，经历了由粗到精、
由经验性的试验到科学的合理设计的三个阶段：
通过脂质生物膜
血液或体液
进入细胞内 （至作用部位）
•
• 药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，
需要一定的水溶性（亲水性）。
• • 通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DNＡ、酶）
结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：
• 药物必须既具有一定的水溶性
又具有一定的只溶性
才能产生药效，否则无效。
•
多肽 和细胞因子，如：、内皮舒张因子（EDRF）
心房肽（ANF）
药物设计的目的——寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体。
•
从而减少了盲目性、降低了消耗、缩短了周期。
例如：链霉素的（Pc）经验性随机筛选，氟尿嘧啶的设计。
•
新药发现过程是一艰巨、复杂、周期长、风险大的过 程。据国际上统计，一个全新药物从研发到上市，平均需 要花费10~12年时间，耗资3~5亿美元，并且这一费用正以 每年20%的速度递增。因此，如何提高研发速度。降低投 入费用，缩短开发周期以为学术界和企业界最为关注的问 题。
有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。
•
此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。
•
理化性质中，对药效影响较大的主要是
•
溶解度、分配系数、解离度。
•
•
• 1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响
•
药物
必须具有
•
一定 水溶性 • （亲水性） •
一定 水溶性 （亲脂性）
适宜、合适的
P（脂水分配系数）
扩散转运
•
口服药物
强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。
•
•
例如：
抗疟药
需水溶性
血液循环
需脂溶性 红细胞膜、 疟原虫膜
疟原虫DNA
生长、繁殖
抗疟药效
•
进入 穿过 作用 干扰 产生
例如：
名称
巴比妥类药物
结构
离子型
HO
巴比妥酸
HO
N
99.9%
OH （无效）
N
三乙基苯
O
基巴比妥
H3C
O
CH3 N
O
N CH3
• （三）设计阶段（20世纪70~90年代）
• 药化研究 显著特点——多学科性、综合性。
•
新理论、新技术以及相关学科的交叉渗透，
•
促进了药物化学的 发展（如：靶药）。
• 重大发展有：氟喹诺酮的研究（合成抗菌药重要里程碑），
•
DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂，
•
基因药等。
•
继续寻找内源性活性物质，发现了许多活性
其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。
一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，
对药理作用的影响不明显。
(404页)
例如： 全麻药。
•
2. 特异性结构药物（多数药物）
其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。 通常需与机体内三维结构的受体 契合而 产生药理效应。 化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、 分子构型构象等起着决定性的作用）。 例如： 甾体激素、镇痛药等。
•
分子型
100% （无效）
苯巴比妥
O H3C
O
50%
50%
（离子型） （分子型）
NH OH
N
有效
构效关系的研究是药物设计的基础
。
本节重点讨论药物结构对药效的影响。
•
化学结构与药效关系
（一）药物产生药效的决定性因素
1. 首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。
2. 与作Байду номын сангаас部位的受体发生作用。
（407~410页）
这两个因素都与药物的化学结构关系密切，
是构效关系研究的重要内容。
有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求）， 但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程
焦点问题——研发新药：提高速度， 降低成本， 缩短周期。
•
二. 药物的构效关系、药物作用方式
构效关系（SAR）——药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为
药剂相、药物动力相和药效相三个阶段， 药物的结构对每一相都产生重要影响，
根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型
1 . 非特异性结构药物