(整理)鼻腔NKT细胞淋巴瘤

原发于鼻腔的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻腔T/NK 细胞淋巴瘤，

原发于鼻腔以外结外器官的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻型T/NK 细胞淋巴瘤。

原发于鼻腔的NHL在中国常见, 占全部NHL的6-10%, 大部分为T/NK细胞来源, 占90%以上。病理特点为：血管中心性病变, 肿瘤细胞围绕或在血管壁内集中, 侵润, 并破坏血管壁, 导致炎症和坏死。瘤细胞形态为：多形性, 大小不等, 细胞核复杂或多态, 少见大细胞、免疫母细胞或大细胞间变形态。肿瘤细胞少, 背景表现为较多的反应性的急慢性炎症细胞。其免疫特征是: CD16, CD56, CD57NK细胞抗原阳性；表面CD3阴性, 胞浆CD3阳性；无TCR基因重组。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤EBV阳性率为80-100%。临床以男性多见, 男：女=2-4：1；中位发病年龄44岁；鼻腔肿物, 易侵及同侧上颌窦、筛窦和鼻咽；IE期占67-84%, II-IVE期少见。

鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对放疗敏感, CR率达78-100%；鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对化疗抗拒, CR率仅为0-59%，对化疗抗拒的原因和p53、MDR表达有关。放疗是I期鼻腔NHL的主要治疗手段，大部分研究认为化疗未改善早期鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的生存率。

“鼻腔NK/T细胞淋巴瘤，最初诊断为坏死性肉芽肿，病理表现为血管中心型病变。

男女发病比例2-4：1，

免疫学表型为胞浆CD3+,CD56+可确诊。

若CD56-,则需要TIA,GramB,穿孔素及EBV+.

若上述指标-，只能诊断为外周T未分型。

早期病例，放疗后CR率80-90%，5年生存率达到40-92%。

化疗CR率0-59%。

李氏治疗原则：

IE期不伴高危因素：放疗

IE期伴高危因素，II期，放疗后化疗

III-IV期 :临床研究，化疗后放疗”

2006年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在JCO发表论著，讨论了早期，即1，2期的鼻咽NK/T淋巴瘤的治疗，即

对放疗敏感，对化疗不敏感，加与不加化疗对生存无益，晚期的以全身化疗为主，但目前没有明确的一线方案。NK : natural killer,自然杀伤细胞,一般认为直接来源于骨髓

NK细胞的杀伤活性无MHC(细胞表面携带的组织相容性抗原)限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。非特异性免疫。

T细胞：来源于骨髓，在胸腺中成熟，细胞免疫中重要细胞，特异识别靶细胞并发挥免疫活性。

放疗在NK/T淋巴瘤得治疗中占重要地位，特别是1、2期的患者，首选放疗，或是放化结合。2006年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在JCO发表论著，讨论了早期，即1，2期的鼻咽NK/T淋巴瘤的治疗，尽对放疗敏感，对化疗不敏感，加与不加化疗对生存无益，晚期的以全身化疗为主，但目前没有明确的一线方案。国外文献报道不多，其中CHOP-Ble较为可信。

另外，L-ASP可作为二线方案。

对于早期病例，首选放疗，可以使大部分患者获得比较好的疗效。

对于晚期患者，基本没有什么好的办法。

以CHOP为基础的各种方案仍然可以一试。

如果无效，可以考虑国内北京大学临床肿瘤学院朱军教授他们报道的以门冬酰胺酶为主的方案，效果不错。

最近本人还用了一个，患者来得时候一般情况很差，放化疗后，病情进展，经过治疗后，现在已经达到部分缓解。而且这个方案比较平稳。

左旋门东酰胺酶L-ASP 10000U D1-7

VCR 2MG D1

DXM 10MG D1-7 在L-ASP前静点。

目前主流认识鼻型NK/T细胞淋巴瘤生物学特点主要以局部为主，治疗倾向于放疗，特别是早期患者，局部疗效比较理想；化疗以CHOP方案为主，L-ASP国外特别是日本有些报道，国内有不少单位也有应用，但是很容易出现过敏。

L-ASP前需要常规进行皮试，主要副作用是：肝功能损伤、胰腺炎、凝血功能紊乱等，需要酌情进行监测。

鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的病理与临床

中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科李晔雄

原发鼻腔非霍奇金淋巴瘤（NHL）是亚洲、拉丁美洲和南美洲较常见的恶性淋巴瘤[1~8]。在中国，除韦氏环NHL 外[9]，鼻腔NHL是常见的结外NHL之一，占全部恶性淋巴瘤的2％～10%[1,3~5, 10,11]。欧美鼻腔NHL极少见，文献中常将鼻腔和副鼻窦NHL合并报道[13~15]。

鼻腔NHL可来源于NK/T淋巴细胞或B淋巴细胞，中国的鼻腔NHL以NK/T细胞淋巴瘤为主，B细胞淋巴瘤少见[1,4,5]，相反，欧美的鼻腔NHL以B细胞来源多见[13,14]。在REAL淋巴瘤分类中，来源于NK/T细胞的原发鼻腔NHL是一种独立的病理亚型，并被命名为血管中心性淋巴瘤[16]。WHO分类中更名为鼻腔、鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤[17]。

鼻腔和鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤具有相同的组织病理学特征，前者原发于鼻腔，后者发生于鼻腔外部位如皮肤、胃肠道、睾丸、肾和上呼吸道，以皮肤来源最常见，眼和眼眶罕见。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于NK细胞（特别在亚洲和南美），部分病例来源于NK样T细胞。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征，和EB病毒感染有关，临床表现为鼻腔肿瘤坏死性改变、中年男性多见、病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点[1~8, 10,11, 18~20]。本文主要介绍鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床病理特点。

按照工作分类，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤多为弥漫性大细胞型、弥漫性混合细胞型或弥漫性小无裂细胞型。鼻腔NK/T 细胞淋巴瘤约80%来源于真正的NK细胞，10％～30%来源于γδ>αβ型T淋巴细胞。病理形态上表现为非均质性，细胞大小不等，形态为小、中或大细胞混合，细胞核复杂或多态性，极少见大细胞、免疫母细胞或间变的大细胞形态。混合性炎性细胞多，区域坏死常见。特征性表现为血管中心性病变，表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织，导致组织缺血和广泛坏死。血管坏死性病变占60%，但并非见于所有病例。肿瘤坏死导致炎性反应，镜下可见较多的急性或慢性反应性炎症细胞，而肿瘤细胞较少。众多反应性细胞的背景容易模糊肿瘤细胞浸润。活检样本小、肿瘤细胞少、常伴坏死等，使鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的病理诊断很困难，需多次活检以获得病理确诊。

鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的发生与EB病毒感染有关，约80％～100%的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤EB病毒阳性，免疫组织化学和EB病毒检查可帮助鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的病理诊断。相反，仅有15％～40%的鼻腔型（鼻腔外结外部位）NK/T细胞淋巴瘤EB病毒阳性。

3.2 免疫表型和基因异常鼻腔NK/T细胞淋巴瘤表达T细胞或NK细胞抗原，共同的细胞表面标记为CD2+、CD45RO+/UCHL1、CD43+、CD5+、胞浆CD3（CD3 epsilon chain, CD3ε）阳性，表现为阴性的标记为表面CD3、CD7、CD34、TdT、CD1a、CD20。NK细胞淋巴瘤表现为表面CD3、CD4、CD5、CD7的缺失，最重要的是NK 细胞表现特有的CD56+、CD16+和CD57+。因此，NK细胞表面CD3阴性、胞浆CD3ε阳性和CD56阳性，而外周T细胞表达CD3+，是两者基因表型的重要区别。此外，T细胞表现为T细胞受体（TCR）基因重组，β和γTCR 的重排，缺乏σ基因，而NK细胞无TCR基因重组。尽管NK/T细胞表面抗原有所不同，但二者起源于相同的细胞毒细胞，有相同的临床及组织病理特点，因此归为同一临床病理疾病。CD56是一种神经细胞粘附因子（N-CAM），可促使肿瘤细胞更牢固地粘附在血管壁上，侵蚀破坏血管，表现为CD56+的NK细胞淋巴瘤比T细胞淋巴瘤侵袭性更强，预后可能更差[Chim CS, 2004，Li CC 2004]。

EBV与鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的关系密切，90%的病例EBV抗原呈阳性表现[2,16,24]。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在流行病学方面表现出一定的地域性，多发于亚洲及拉丁美洲，可能与这些地区EBV感染率高有关[20]。EBV可刺激T淋巴细胞释放某些细胞因子，从而导致免疫功能紊乱[12, 17]。有作者认为NK/T细胞淋巴瘤的多药耐药性及噬血细胞综合征可能与EBV感染有关[Cheng 1993]。但EBV病毒在该病发生和发展中的作用仍不清楚，EBV 抗原阳性有助于NK/T细胞淋巴瘤的诊断[Chim CS, 2004]。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤可表现为P53功能缺失，P53功能缺失和肿瘤对化疗抗拒有关[20-21]。

3.3 临床表现鼻腔NK/T细胞淋巴瘤男性多见，男女比约为2～4:1。发病年龄低于其他NHL，中位年龄约44岁。最常见的症状为鼻塞，局部病变广泛受侵时，出现眼球突出、面部肿胀、硬腭穿孔、颅神经麻痹、恶臭和发热等症状和体征。肿瘤常局限于鼻腔及其邻近结构，邻近器官或结构受侵以同侧上颌窦最常见，其他依次为同侧筛窦、鼻咽、局部皮肤、硬腭、软腭、眼球和口咽[1,3,4]。42%的患者多部位侵犯[5]。

在亚洲，67％～84%的患者为临床IE或IIE期，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少

有区域淋巴结或远处转移[Chim 2004, Li CC 2004, Li 1998]。相反，韦氏环NHL多存在区域淋巴结转移，仅有15%局限于韦氏环，85%有区域淋巴结或远处转移[9]。欧美文献报道，鼻腔NHL在诊断时多伴有远处转移。中国医学科学院肿瘤医院李晔雄等[1]在1998年报道了175例鼻腔NHL，IE期占76%，IIE期16%，III/IV期仅占8%，颈部淋巴结受侵和远处结外器官转移少见。诊断时，颈淋巴结受侵以颌下淋巴结最常见，其次为中上颈淋巴结，这和鼻腔淋巴引流途径相符合。远处转移以皮肤最常见，和T淋巴细胞归巢现象有关*[22]。III-IV期病程进展快，对化疗抗拒，预后极差。

*淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)：定居在外周免疫器官的淋巴细胞，可由输出淋巴管进入胸导管，经上腔静脉进入血循环，在毛细血管后微静脉处穿越高内皮小静脉（high endothelial venule, HEV），并重新分布于全身淋巴器官和组织。这种淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程称之为淋巴细胞再循环或淋巴细胞归巢。

3.4 分期临床分期检查应常规做头部CT，判断原发肿瘤的侵犯范围。影像学CT表现为软组织肿块，鼻道及上颌窦消失，伴有骨侵蚀的局部破坏，约50%的病变侵及邻近器官如上颌窦、筛窦、硬腭、眼眶、鼻咽。78%的T/NK细胞淋巴瘤有骨质破坏，常见部位为上颌窦内壁、鼻中隔和纸样板。CT表现无特异性，局部受累范围能为