阿托伐他汀钙

1.2苯乙胺拆分方法
关键中间体继续与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下发生缩合反 应，然后用硼氢化钠在三丁基硼的条件下还原羰基，经重结 晶后得到反式的阿托伐他汀内酯。利用(R) － 2 － 甲基－ 苄 胺为拆分剂，经手性拆分得到光学纯的阿托伐他汀钙
1．3 手性Adoal 缩合
关键中间体在手性乙酸酯和强碱二异丙胺基锂( LDA) 的作用下发生 手性的Adoal 缩合反应，得到手性的羟基吡咯戊酸酯。该化合物甲基化 后在LDA 条件下与乙酸叔丁酯缩合，然后用硼氢化钠在三乙基硼的条 件下对羰基进行手性还原，水解成盐后得到阿托伐他汀钙
理化性质
色味状：白色或类白色结晶性粉末、味苦， 分子量：1155.34， 熔点 ：176-178℃, 旋光度：-7.0—4.0。
化学名：(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-
(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐
药物作用机制
阿托伐他汀钙片为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还 原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体 内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰 辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白 受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇 和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三 酯水平和增高血高密度脂蛋白水平
图6 重要中间体的合成方法一
以苯乙酸为原料，经傅－克酰基化、溴化，得到2 － 溴 －1－(4－氟苯基)－苯乙酮，然后在碱性条件下与异丁酰乙 酰苯胺发生α－碳上的取代反应，最终得到4－氟－α －(2 －甲基－1－氧丙基)－γ－氧－N，β－二苯基－苯丁酰胺总
收率为72%
图7重要中间体的合成方法二
以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β － 丙氨酸作用下 与苯甲醛发生Knoevenagel 缩合，得到α，β － 不 饱和酮衍生物[14－15 ]。然后在碱性条件下，利用 噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter 反 应，得到4－氟－α－ (2－甲基－1 － 氧丙基)－γ －氧－ N，β－二苯基－苯丁酰胺( 图7) ，总收率 为68% 。
法二2、1
首先制备手性的3，5 － 顺式二羟基庚酸片 断，然后与1，4 － 二 羰基化合物环合得到吡 咯环结构( 汇聚合成) ， 合成路线见图。
也有文献报道用叠氮基取代 的侧链与1，4 － 二羰基化 合物环合得到吡咯环结构。 化合物4－ 氟－α－(2－甲 基－1－氧丙基)－γ－氧－ N，β－二苯基－苯丁酰胺 是采用汇聚式合成方法合成 阿伐他汀钙的一个重要中间 体。
任务分配
• 06108319
负责模板下载与PPT编辑及演讲
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负责生产工艺和PPT的制作
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负责药物背景
• 06108318、20 、 22、23、25
负责查询资料
药物介绍
• 阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，商品名立普妥 (lipitor)，它由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入 美国辉瑞公司)研制，并于1997年获FDA 批准在美国上市， 其专利保护将于2011 年到期，是治疗高胆固醇血症和混 合型高脂血症有效的他汀类药物。
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中间体合成方法对比
法一：合成步骤较多 法二：步骤简单些
PK
法一：原料价廉易得且常见 法二：价格昂贵且不易的
法一：副反应少且易于提纯 法二：生产中有污染
法一：适合大规模生产 法二：不适合工业生产
法一：胜
未来市场前景
阿托伐他汀钙(立普妥)自2000 年以来因其一直占据全球畅销药第1 位，受专利即将到期的影响，2009 年全球市场销售额为123 亿美元， 比2008 年的132.88亿美元有所下降。 尽管如此，作为唯一的1 个年销售额连续多年超过百亿美元的药物， 随着专利的即将到期，其合成新工艺的优化再次引起科学家们的关注。 目前高胆固醇治疗领域中的一个研究热点是开发他汀类药物-非他汀 类药物单丸复合药品，以便用来更好地控制血脂紊乱或同时治疗血脂 紊乱和另一已存心血管风险因子，它们的最大优点则是能够提高用药 顺应性并节减医疗成本。有关分析家认为，这类在研药品中要数 Pfizer公司的阿伐他汀- 氨氯地平（amlodipine/Norvasc）复合药 品最具市场潜力
➢汇聚合成
✓中间体合成《4－ 氟－α－(2－甲基－1－氧丙 基)－ γ－氧－ N，β－二苯基－苯丁酰胺》
1．1 取代的吡咯环的合成
以2－溴－对氟苯乙酸乙酯为原料，通过氨基化，酰 胺化和皂化反应得到2－[N－异丁酰基－N－2－(1，3 －二氧戊环－ 2－) 乙基]氨基－对氟苯乙酸，然后与N， 3－二苯基丙炔酰胺环合，水解，得到关键中间体3－[2 －(4－氟苯基)－5-异丙基－3－苯基－4－苯胺基酰基] －1H－吡咯－丙醛。
国内阿托伐他汀专利申请数量的年代及国别分布表 按国别统计的申数量不足3 件时计入‘其他国家’项下。
由图所知
• 阿托伐他汀在我国最早的专利申请是在1996年, 经历3 年的专利申请 空白期后, 从2000-2005年申请数量逐渐增加
• 2006-2007年由于国外在我国的专利申请减少使得专利申请总数滑落
图5异丁酰乙酰苯胺的合成
以丙二酸和丙酮为原料，首先缩合得到Meldrum‘s acid，然后与异丁酰氯发生酰化反应，接着酯化，氨 解，得到异丁酰乙酰苯胺
｛改进｝在此基础上作了改进，苯胺可直接与中间体异丁酰基取代
的Meldrum‘ s acid 在甲苯的条件下回流反应得到异丁酰乙酰苯胺，此步 骤的收率达97%。
阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制 剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成 从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞 表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。
生产工艺
方法一
➢ 线性合成
✓取代的吡咯环的合成 ✓苯乙胺拆分方法 ✓手性Adoal 缩合
方法二
• 2008年因国内申请数量的剧增而达到研究的顶峰, 此后的两年数量又 开始减少, 可能是因为有专利申请尚处于18 个月内的初步审查期而导 致数据统计滞后
• 国内关于阿托伐他汀的研究起步晚,2006年以前一直以国外在我国的 专利申请为主, 从2006年才开始活跃起来, 而国外已少有申请了
• 目前, 我国阿托伐他汀的专利技术应该是处于一个发展时期, 不过还需 要2009及2010年完整的数据来支持