胃内微生态与胃癌关系研究进展

中图分类号
Progress of the relationship between microbial flora and gastric cancer
XU Guoqiang1 ，ZHANG Youli1 ，YUAN Yingxue1 ，WANG Wenbing2
（ 1． Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang 212002 ； 2． Institute of Life Sciences，Jiangsu University，Zhenjiang 212002 ，China）
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胃癌是肿瘤相关死亡的第二大原因 ， 是我国最 每年大约有 40 万新增胃癌病 常见的恶性肿瘤之一， ［2 ］ 例， 死亡约 30 万人 。 胃癌的发生 、 发展是一个多因 素、 多步骤的复杂过程， 慢性幽门螺杆菌感染是胃癌发 生的主要危险因素 。 人体的胃肠道菌群构成一个庞 复杂的微生态系统， 参与物质代谢 、 促进机体免疫 大、 系统的发育和抑制病原菌定植等生理作用 。 研究发 现， 胃肠道微生态在胃癌的发生 、 发展过程中起重要作 用。肠道菌群平衡的慢性改变可以促进很多疾病的发 其中包括肿瘤 。 本文就胃内微生态与胃癌关系研 生， 究进展作一综述 。
收稿日期： 2015 － 07 － 20 ； 修回日期： 2015 － 07 － 28 基金项目： 国家自然科学基金资助（ 81472333 ） 作者简介： 徐国强， 主治医师， 研究方向为内科学；
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Hp 与胃癌 Hp 为长期定植在人胃黏膜的革兰染色阴性 、 微需 氧致病菌， 与慢性胃炎 、 消化性溃疡 、 胃癌的发生密切 ［3 ］ 相关 ， 并且世界卫生组织国际癌症研 究 中 心 将 Hp ［4 ］ 列为胃癌的 Ⅰ类致癌因子 。 在“慢性胃炎 → 胃黏膜 这个癌变模式中， 萎缩 → 肠化生 → 异型增生 → 胃癌 ” Hp 可能发挥先导作用［5］。Hp 主要通过致病因子细胞 毒素相关蛋白 A（ CagA ） 和空泡毒素相关蛋白 A （ VagA） 参与胃癌的发生发展 。Teng 等［6］研究表明 Hp 与胃 7b 表达下调， TLR4 表达上 可以引起 let癌细胞共培养， NFCOX2 和 CyclinD1 表 达 增 加， 调， κB 蛋 白 活 化，
Abstract Gastric cancer is a common digestive system cancer worldwide． Helicobacter pylori （ Hp） infectionrelated gastritis is a ma-
jor risk factor for gastric cancer occurence． The risk of gastric cancer occuring in Hp infection is related to the factors of microbial flora in the stomach， immune function and environment． In recent years， studies found that gastrointestinal microecology is closely associated with gastric cancer development． In this paper， the following several aspects to gastric cancer were discussed， including the relationship between Hp and cancer of the stomach，the stomach micro ecological change in cancer，roles of the stomach micro ecology in the cancer development，as well as with the interaction between Hp and probiotics for the cancer prevention． The roles of microenvironment in gastric cancer were analyzed for reference for the clinical treatment of the disease． Keywords gastric cancer； Helicobacter pylori； microbial flora
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Email： zjyouli1957@ 163． com。 通信作者： 张尤历， 博士， 教授， 硕士研究生导师， 研究方向为内科消化系统疾病，
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生 物 学 杂 志 Vol. 33 No. 3 2016 Jun， JOURNAL OF BIOLOGY
停滞和活性氧积聚， 并且该发酵乳提高了胃癌化疗药 物喜树碱的细胞毒性 。该研究表明乳酸杆菌制剂可能 ［14 ］ 在肿瘤预防和治疗中发挥重要的作用 。 Hwang 等 使用干酪乳酸杆菌（ L． casei ） 提取液刺激胃癌细胞株 KATO3 ， 检测增殖和细胞凋亡， 结果显示干酪乳酸杆菌 κB 启动子活性抑制胃癌细 提取液可以通过失活 NF胞株 KATO3 增殖， 诱导其凋亡 。 进一步分子机制研究 发现干酪乳酸杆菌提取液可以减少 NFκB 和 IκB 表 mTOR Akt 和 达， 进而 信号通路中一些 分 子 如 PI3K， p70S6 激酶磷酸化减少， 促进了细胞凋亡的发生 。 应 420 刺激原发性人 用嗜酸乳酸杆菌 74 － 2 、 双歧杆菌 N87 细胞株， 胃癌细胞 AGS 和转移性人胃癌细胞 NCIPTPCR 检测环氧合酶 1 （ COX1） 、 COX2、 COX1 － IR NCIN87 COX1 表达， 结果显示乳酸杆菌刺激 细胞后 表达增加， 提示乳酸杆菌可通过诱导具有细胞保护作 ［15 ］ 1 产生， 用的 COX从而抑制转移性胃癌细胞生长 。 体内动物实验研究发现， 长期使用含双歧杆菌 、 乳 酸杆菌等益生菌的酸奶可减轻蒙古沙鼠 Hp 感染诱发 可能机制为益生菌可以诱 的炎症反应和抑制肠化生， ［16 ］ 10 表 达 升 高 和 TNF导 ILα 表 达 降 低 。 Ziebarth 等 研究发现有些从口腔定植到胃内的细菌， 通过一 系列化学反应可以将硝酸盐或者亚硝酸盐转化成致癌 亚硝基化合物， 这可能是胃内菌群导致胃癌发生 物 N的可能机制之一， 但需要进一步的实验证实 。 4 胃内微生态与 Hp 持续 Hp 慢性感染引起的胃黏膜炎症是胃癌发生 的主要危险因素， 但其导致胃癌发生的具体分子机制 目前不是很清楚， 研究表明 Hp 可以与其他微生物相 互作用参与胃癌的发生与发展 。研究表明在可自发胃 GAS 小鼠中， Hp 加速 了 胃 上 皮 内 瘤 变 的 发 癌的 INS在 Hp 感染 8 周给予抗 Hp 抗生素治疗与 Hp 感染 生， 12 周和 22 周后给予抗 Hp 抗生素治疗相比， 早期抗生 素治疗更能明显降低肿瘤发生 。 更重要的是， 在相同 Hp 年龄无 感染的小鼠中， 给予相似的抗生素治疗同 样可以明显延迟肿瘤的发生 。 在 Hp 感染或者无 Hp 感染的小鼠中早期使用抗生素治疗都能预防肿瘤的发 生， 可能与抗生素可以抑制一些促进肿瘤发生的微生 ［18 ］ ［19 ］ 物有关 。Rolig 等 发现， 胃内微生物可能是梭菌 + Clostridium spp． ） 属（ 可以通过影响 CD4 T 细胞的聚 ［20 ］ 集改变 Hp 感染后疾病的发 展 。 Lofgren 等 研 究 表 GAS 小鼠与无特定病原体的 INSGAS 小 无菌 INS明，
第 33 卷第 3 期 2016 年 6 月
let7b在转录后水平调节 TLR4 表达， 通过 MyD88 依赖 kB 活化， 表明 Hp 感染可以引起宿主细 途径抑制 NF胞复杂的免疫应答信号传导 。Hp 可以通过 CagA 依赖 320 表达， 1表 上调抗凋亡蛋白 Mcl的方式抑制 miR［7 ］ 达， 从而 减 少 凋 亡 发 生， 增加了胃癌发生的风险 。 ［8 ］ Hayashi 等研究发现 Hp cagA 可 以 通 过 上 调 cmyc， DNA 甲基转移酶和 Zeste homologue 2 基因增强子（ enhancer of zeste homologue 2 ，EZH2 ） 表达， 进而引起组 DNA let7 蛋白和 甲基化引起 表达的减少， 从而激活 参与胃癌的发生发展 。 了 Ras 信号通路， 2 胃内微生态在胃癌中改变 胃癌是癌症相关死亡的主要原因之一， 晚期胃癌 胃癌患者仍将面临 的治疗仍未取得任何有效的突破， 。 较差的预后 胃癌发展的分子机制仍未完全阐明胃癌 患者预后不佳的主要原因 。明确胃癌发生发展的具体 机制将为胃癌诊断治疗提供新的视野 。 目前胃内复杂 的微生态系统引起了广大研究者的注意 。 在发生疾病 胃的生理条件发生改变有利于一些 或者药物治疗时， ［9 ］ 外来细菌的胃内定植 。Bik 等 通过基因测序发现， 胃 分属于 8 个门， 其中优势菌 内菌群共有 128 个种系型， 群占 5 个门， 分别是拟杆菌门 、 厚壁菌门 、 梭杆菌门 、 放 ［10 ］ 线菌门和变形菌门 。 Dicksved 等 通过对 10 名胃癌 患者的癌旁胃黏膜组织和 5 名消化不良患者的正常胃 黏膜组织基因序列分析， 共发现 102 个种系型， 这些细 拟杆菌门 、 梭杆菌门 、 变形 菌被归为 5 个门： 厚壁菌门 、 菌门和放线菌门， 并且菌群构成在胃癌患者和消化不 良患者之间无明显差异， 但胃癌患者胃黏膜中 Hp 数 主要菌群为链球菌 、 乳杆菌， 韦荣球菌和普氏 量较少， Jimenez 等［11］ 通过基因芯片比较非萎缩性 菌。Aviles肠上皮化生和肠型胃癌中胃内微生物差异， 结果 胃炎、 发现在胃癌患者胃黏膜中卟啉单胞菌属 、 奈瑟氏菌属 、 链球菌属减少， 乳酸菌 （ Lactobacillus coleohominis ） 、 绿 脓杆菌（ Pseudomonas aeruginosa ） 和毛螺菌（ Lachnospira Bryant and Small ） 增加， 表明这些细菌可能在由胃炎 → 肠上皮化生 →胃癌这一过程中发挥作用 。 3 胃内微生态在胃癌发生发展中的作用 胃肠道菌群在人体的健康和疾病过程中发挥着重 要的作用 。胃肠道微生态系统失调会引起很多疾病的 发生， 如肠易激综合征 、 炎症性肠病 、 肥胖症 、 Ⅰ 型糖尿 病及胃肠道恶性肿瘤 。 目前研究表明， 胃内微生态改 变与胃癌的发生发展密切相关 。乳酸杆菌在体内和体 外都可以发挥抗胃肠上皮细胞增殖作用， 并且 Orlando ［12 ］ 等 研究发现， 鼠李糖乳杆菌菌株 GG （ L． rhamnosus strain GG，L． GG） 细胞质提取液可以明显抑制胃癌细 27 株和结肠癌细胞 DLD1 株增殖， 胞 HGC表明乳酸 杆菌主 要 依 靠 细 胞 质 发 挥 抗 肿 瘤 增 殖 作 用 。 Cousin
［13 ］ 等 研 究 发 现， 由 费 氏 丙 酸 杆 菌 （ Propionibacterium freudenreichii） 发酵形成的发酵乳可以促进人胃癌细胞 1 凋亡， 株 HGT发酵牛奶的上清液可以诱导典型的细 胞凋亡过程， 包括染色体聚集 、 凋亡小体形成 、 细胞凋 DNA 降解 、 亡蛋白酶活化 、 细胞色素 C 释放 、 细胞周期
胃内微生态与胃癌关系研究进展
1 1 1 2 徐国强 ，张尤历 ，袁英雪 ，王文兵
（ 1． 江苏大学附属医院消化科，镇江 212002 ； 2． 江苏大学 生命科学研究院，镇江 212002 ）
Hp） 感染相关性胃炎是胃癌发 胃癌是世界范围内常见的消化系统肿瘤 。幽门螺旋杆菌（ Helicobacter pylori， 生的主要危险因素。Hp 感染人群中胃癌发生的风险受胃内微生物菌群 、 免疫功能和环境等因素的影响 。 近年来研 摘 要 究发现， 胃肠微生态与胃癌发生发展密切相关 。从以下几个方面对胃内微生态与胃癌关系进行综述 ， 即 Hp 与胃癌 的关系、 胃内微生态在胃癌中的改变 、 胃内微生态在胃癌发生发展中的作用以及其与 Hp 之间的相互作用、 微生物 关键词 制剂对胃癌的预防。探讨微环境在胃癌发生中的作用 ， 为该病的临床治疗提供借鉴 。 胃癌； 幽门螺旋杆菌； 胃内微生态 R735． 2 文献标识码 A 文章编号 2095 － 1736 （ 2016 ） 03 － 0080 － 03
生 物 学 杂 志 Vol. 33 No. 3 2016 Jun， JOURNAL OF BIOLOGY
第 33 卷第 3 期 2016 年 6 月
doiʒ10． 3969 / j. issn. 2095 － 1736． 2016. 03. 080