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结构生物学
什么是结构生物学
1.生物大分子的结构是如何形成的 2.生物大分子行使功能的结构机制 3.生物大分子的结构改变如何影响其功能
结构生物学的重要性
1. 生物大分子参与行使绝大多数细胞功能 2. 生物大分子只有折叠成特定结构才能行使其功能 3. 生物大分子结构可以直接加深人们对功能的深入理解 4. 基于结构信息的药物筛选与优化
结构生物学诺贝尔奖
F. H. C. Crick, J. D. Watson, M. H. C. Wilkins (Physiology or Medicine, 1962) for their discoveries concerning the molecular structure of nuclear acids
Roderick MacKinnon (Chemistry, 2003)
R. D. Kornberg (Chemistry, 2006) for his studies of the molecular basis of eukaryotic transcription
V. Ramakrishnan, T.A. Steitz, A.E. Yonath (Chemistry 2009) for studies of the structure and function of the ribosome
2-6kJ/mol(水环境) 12.5-21kJ/mol(供体或受体带电荷)
(非极性环境中强，水环境中弱）
4kJ/mol 4-17kJ/mol(蛋白内部）
稳定蛋白质三级结构的共价相互作用
1. 二硫键（对环境敏感） 2. 金属配位键（Kd从mM到nM，体外实验需特别考虑弱结合情况） 3. 辅因子共价结合（某些蛋白需要小分子、DNA或者其他蛋白质
Sir A. Klug (Chemistry, 1982) for his development of crystallographic electron microscopy
J. Deisenhofer, R. Huber, H. Michel (Chemistry, 1988) for the determination of the three-dimensional structure of a photosynthetic reaction centre
稳定其结构） 4. 翻译后修饰可改变蛋白质三级结构及其稳定性
蛋白质四级结构
1. 蛋白质四级结构指的是相同或不同多肽链进一步相互 作用形成同源或异源寡聚
2. 分子间互补性对于四级结构的维持具有关键作用
3. 有时单个亚基必须在形成复合物状态时才能正确折叠
4. 不同亚基分子界面上的相互作用类型与稳定蛋白三级 结构的相互作用类型相似
蛋白质功能与结构的主要类别－－结合
Myoglobin (PDB: 1a6k)
蛋白质功能与结构的主要类别－－结合
TATA binding protein (PDB: 1tgh)
蛋白质功能与结构的主要类别－－催化
(DNA polymerase PDB:3pw0)
蛋白质功能与结构的主要类别－－催化
钩端螺旋体去甲酰化酶
2 ADP ⇔ ATP + AMP
AMP
AMP+AMPPNP/ATP
腺苷酸激酶(ADK)(生化：酶催、信号、转运 遗传和细胞：表型、通路 生理和发育：综合多方面
结合 互补性 活性位点
分子识别和催化均依赖于互补性
分子识别依赖于蛋白质三级结构形成的特定微环境，而催化 反应则依赖于结合位点的特定微环境
P. D. Boyer, J. E. Walker, J. C. Skou (Chemistry, 1997) for their elucidation of the enzymatic mechanism underlying the ATP synthesis ion transportation
M. F. Perutz, Sir John Kendrew (Chemistry, 1962) for their studies of the structures of globular proteins
D. Crowfoot Hodgkin (Chemistry, 1964) for her determinations by X-ray techniques of the structures of important biochemical substances
5. 在分子间相互作用界面上可能会有被捕获的水分子
分子间可以形成二级结构以稳定蛋白质四级结构
蛋白质结构的柔性
蛋白质结构柔性对于其配体结合和催化是必需的 蛋白质三级结构的柔性使其能够对配体进行调适 不同蛋白质根据其功能具有不同程度的结构柔性 蛋白质晶体结构是时间和空间的平均，是静态的，而生理条件 下蛋白质结构一个巨大的构象集合
共价键(C-C) 二硫键 盐桥 氢键 长程静电作用 范德华作用
稳定蛋白质结构的化学相互作用
1.5埃 2.2埃 2.8埃(<3.4埃) 3.0埃(<3.4埃) 可变 3.5埃(<4埃)
356kJ/mol 610kJ/mol(C=C双键)
167kJ/mol
12.5-17kJ/mol 30kJ/mol(部分或全部包埋)
(HIV protease PDB:1a8k)
蛋白质功能与结构的主要类别－－分子开关
(Ras off and on PDB: 1pll and 121p)
蛋白质结构的稳定性
蛋白质需具有一定的结构稳定性才能行使其生物学功能 蛋白质稳定性可以定义为净自由能减少，一般为21-42 kJ/mol 三级结构由非共价和共价两类相互作用稳定，其中非共价相互作用为主
J. B. Fenn, K. Tanaka, K. Wüthrich (Chemistry, 2002) for the development of methods for identification and structure analyses of biological macromolecules
什么是结构生物学
1.生物大分子的结构是如何形成的 2.生物大分子行使功能的结构机制 3.生物大分子的结构改变如何影响其功能
结构生物学的重要性
1. 生物大分子参与行使绝大多数细胞功能 2. 生物大分子只有折叠成特定结构才能行使其功能 3. 生物大分子结构可以直接加深人们对功能的深入理解 4. 基于结构信息的药物筛选与优化
结构生物学诺贝尔奖
F. H. C. Crick, J. D. Watson, M. H. C. Wilkins (Physiology or Medicine, 1962) for their discoveries concerning the molecular structure of nuclear acids
Roderick MacKinnon (Chemistry, 2003)
R. D. Kornberg (Chemistry, 2006) for his studies of the molecular basis of eukaryotic transcription
V. Ramakrishnan, T.A. Steitz, A.E. Yonath (Chemistry 2009) for studies of the structure and function of the ribosome
2-6kJ/mol(水环境) 12.5-21kJ/mol(供体或受体带电荷)
(非极性环境中强，水环境中弱）
4kJ/mol 4-17kJ/mol(蛋白内部）
稳定蛋白质三级结构的共价相互作用
1. 二硫键（对环境敏感） 2. 金属配位键（Kd从mM到nM，体外实验需特别考虑弱结合情况） 3. 辅因子共价结合（某些蛋白需要小分子、DNA或者其他蛋白质
Sir A. Klug (Chemistry, 1982) for his development of crystallographic electron microscopy
J. Deisenhofer, R. Huber, H. Michel (Chemistry, 1988) for the determination of the three-dimensional structure of a photosynthetic reaction centre
稳定其结构） 4. 翻译后修饰可改变蛋白质三级结构及其稳定性
蛋白质四级结构
1. 蛋白质四级结构指的是相同或不同多肽链进一步相互 作用形成同源或异源寡聚
2. 分子间互补性对于四级结构的维持具有关键作用
3. 有时单个亚基必须在形成复合物状态时才能正确折叠
4. 不同亚基分子界面上的相互作用类型与稳定蛋白三级 结构的相互作用类型相似
蛋白质功能与结构的主要类别－－结合
Myoglobin (PDB: 1a6k)
蛋白质功能与结构的主要类别－－结合
TATA binding protein (PDB: 1tgh)
蛋白质功能与结构的主要类别－－催化
(DNA polymerase PDB:3pw0)
蛋白质功能与结构的主要类别－－催化
钩端螺旋体去甲酰化酶
2 ADP ⇔ ATP + AMP
AMP
AMP+AMPPNP/ATP
腺苷酸激酶(ADK)(生化：酶催、信号、转运 遗传和细胞：表型、通路 生理和发育：综合多方面
结合 互补性 活性位点
分子识别和催化均依赖于互补性
分子识别依赖于蛋白质三级结构形成的特定微环境，而催化 反应则依赖于结合位点的特定微环境
P. D. Boyer, J. E. Walker, J. C. Skou (Chemistry, 1997) for their elucidation of the enzymatic mechanism underlying the ATP synthesis ion transportation
M. F. Perutz, Sir John Kendrew (Chemistry, 1962) for their studies of the structures of globular proteins
D. Crowfoot Hodgkin (Chemistry, 1964) for her determinations by X-ray techniques of the structures of important biochemical substances
5. 在分子间相互作用界面上可能会有被捕获的水分子
分子间可以形成二级结构以稳定蛋白质四级结构
蛋白质结构的柔性
蛋白质结构柔性对于其配体结合和催化是必需的 蛋白质三级结构的柔性使其能够对配体进行调适 不同蛋白质根据其功能具有不同程度的结构柔性 蛋白质晶体结构是时间和空间的平均，是静态的，而生理条件 下蛋白质结构一个巨大的构象集合
共价键(C-C) 二硫键 盐桥 氢键 长程静电作用 范德华作用
稳定蛋白质结构的化学相互作用
1.5埃 2.2埃 2.8埃(<3.4埃) 3.0埃(<3.4埃) 可变 3.5埃(<4埃)
356kJ/mol 610kJ/mol(C=C双键)
167kJ/mol
12.5-17kJ/mol 30kJ/mol(部分或全部包埋)
(HIV protease PDB:1a8k)
蛋白质功能与结构的主要类别－－分子开关
(Ras off and on PDB: 1pll and 121p)
蛋白质结构的稳定性
蛋白质需具有一定的结构稳定性才能行使其生物学功能 蛋白质稳定性可以定义为净自由能减少，一般为21-42 kJ/mol 三级结构由非共价和共价两类相互作用稳定，其中非共价相互作用为主
J. B. Fenn, K. Tanaka, K. Wüthrich (Chemistry, 2002) for the development of methods for identification and structure analyses of biological macromolecules