(优选)糖皮质激素类药物的特点

双键 C 11羟基 C1 = C2
OH
CH无2OH需肝脏代谢活化
CH3 C
O OH
CH3
O
C 6甲基 取代
亲脂性增加 CH3 糖皮质活性↗5
盐皮质活性↘0.5
地地塞塞米米松松 oorr 倍倍他他米米松松
双键 C1 = C2
C9氟代
OH CH3
ACTH
促皮质素 (垂体)
应激
24-小时生物节律:高峰: 8 AM 低谷: 24 PM
T1/2 = 5 分钟.
ACTH的生物节律
24 Hour Day"ON" period
20
Байду номын сангаас
day
night
15
10
5
0
8AM 4PM
12Mid.
8AM
24 Hour Day"OFF" period
day
night
（优选）糖皮质激素类药物的 特点
丘脑下部
下丘脑－垂体轴
应激
CRF
_
脑垂体
ACTH ACTH
_
血浆 皮质醇
肾上腺皮质
肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低 于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：
4PM
12Mid.
8AM
血浆17-羟类固醇ug/100ml
正常分泌
外源激素使用后
糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式 （每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。
*G. Delespesse, Corticotherapy
药理作用
1. 允许作用 (permissive action) • 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，
OH CH3
CH2OH
CH3 C
O OH
O
氢化可的松 vs 可的松
关联与差异
氢化可的松 可的松
• 内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的
药物)有哪些？
氢化可的松
• 其中具有生理活性的是？ • 其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？
可的松
• 两者之间的关系是什么？
在代谢中相互转化
• 发生代谢转换的部位是？
正常代谢功能 扩大
盐皮质激素活性 副作用
人工合成糖皮质激素
泼泼尼尼松松龙龙（（强强的的松松龙龙））
泼泼尼尼松松（（强强的的松松））
外 源 性 糖 皮 质 激 素
CH2OH
OH
CH3 C
O OH
CH2OH
CO
O =
OH
CH3
C1=C2双键结构
O
O
糖皮质激素活性4
盐皮质激素活性 0.8
甲甲泼泼尼尼龙龙（（甲甲强强龙龙））
– 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体 膜、减少内源性致热原的释放
• 血液与造血系统
红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少
• 中枢神经系统
–减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢 兴奋性;
• 消化系统
GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细 胞因子的分泌，并影响其生物效应
–抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择
素等);
从转录水平直接抑制粘附分子的产生
通过细胞因子反应性作用
–抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS) 的活性;
NO
血浆渗出、水肿形成、组织损伤
• 作用机制
–抑制炎性介质的产生与释放
(PGE2, PGI2, LTX4)
增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽
–抑制细胞因子的产生
细胞因子的作用机制(慢性炎症);
促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、 分化
–胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲， 促进消化
–大剂量可诱发或加重溃疡
• 骨骼
–骨质脱钙，骨质疏松
基本结构为甾核
C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基
肾上腺皮质激素基本结构
内源性 糖皮质激素
可的松C11位羟化 糖皮质激素活性
可可的的松松
O= CH3
CH2OH
CH3 C
O OH
O
氢氢化化可可的的松松
肝脏
肝功能障碍患者 可的松不能有效代谢 成为活性产物氢化可的松
急性或严重应激状态
使用氢化可的松 无需代谢的活性成分，直接发挥作用
1929年 发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用
1948年，1951年 可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎
内源性糖皮质激素
糖皮质激素活性 正作用
抑制类风关 所需剂量
• 作用机制
– 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加;
– 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性—扩管，改善微循环;
– 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;
MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩
– 提高机体对细菌内毒素的耐受力。
5. 其他作用
• 退热作用
ACTH的分泌 应激机理
应激状态
电击、烧伤、中素、缺氧、寒冷、 过劳、传染病和强烈的情绪激动等
网状结构或边缘系统
大脑皮层 下丘脑室旁核
肾上腺素在血浆中的浓度增加
小分泌神经元
促皮质素释放因子（CRF）
垂体门静脉进入
垂体前叶
嗜碱性细胞和嫌色细胞
释放出促皮质素(ACTH)
肾上腺皮质
氢化可的松类糖皮质激素
但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
• 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；
增强胰高血糖素的升血糖作用
2. 抗炎作用
• 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、 免疫等）
• 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成
• 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、 阻碍创口愈合
– 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; – 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子
的生成）;
NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排 斥反应、炎症等疾病密切相关
• 抗过敏作用机制
– 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
4. 抗毒抗休克作用
–对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相
关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特
异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡
（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）
3. 免疫抑制作用与抗过敏作用
• 免疫抑制作用机制
– 诱导淋巴细胞DNA降解; – 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质
的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。