阿霉素耐药逆转研究

・研究进展・

２００６年１２月第３卷第３５期

ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ

中国医药导报［参考文献］

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（收稿日期：２００６－１０－３０）

抗肿瘤药物产生多药耐药（ＭＤＲ）是导致肿瘤化疗达不到预期效果的主要原因之一。在众多抗癌药中，阿霉素是最具有代表性的药物，如何克服阿霉素的耐药行为是解决抗癌药ＭＤＲ的首要难题。目前有关抗癌药耐药逆转的报道甚多，笔者仅对阿霉素的耐药逆转情况作如下综述。

１抗癌药多药耐药机理

ＭＤＲ是指肿瘤细胞在反复多次应用某种药物后，不仅对

初次应用的药物产生耐药，还会对作用机制不同、功能迥异、结构相差较大的其他抗癌药产生耐药。其耐药机理大致有：谷胱甘肽及其酶类的改变；Ｔｏｐｏａｓｅ－ＩＩ的降低和ＤＮＡ损伤修复能力的增强；ＭＲＰ表达的增加；ｍｄｒ－１基因及其产物Ｐ－ｇｐ（Ｐ糖蛋白）的过度表达［１，２］等均可导致细胞的ＭＤＲ出现。

２抗癌药耐药逆转途径

抗癌耐药表现为多药耐药，这种多药耐药临床体现为细胞内抗癌药的蓄积量降低，其逆转主要是通过增加细胞内药物蓄积，减少药物外排而实现。

３阿霉素耐药逆转的研究

ＭＤＲ逆转方式很多，目前已用于临床的有ＭＤＲ逆转剂

如环孢霉素及类似物ＳＤＺＰＳＣ８３３、

三氟拉嗪、三苯氧胺及抗癌药新剂型等［３］；联合用药；降低ｍｄｒ－１基因及其产物Ｐ－ｇｐ的表达；增强ＭＤＲ细胞对抗肿瘤药物的敏感性等；其中下调ｍｄｒ－１基因及其产物Ｐ－ｇｐ的表达是最为成熟的方式。３．１下调细胞ｍｄｒ－１ｍＲＮＡ和Ｐ－ｇｐ的表达或抑制Ｐ－ｇｐ的

功能

杨晓葵等［４］在检测卵巢癌细胞株Ａ２７８０及阿霉素耐药株Ａ２７８０／ＡＤＭ多药耐药基因（ｍｄｒ－１）及其编码的Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）的表达时，发现ｍｄｒ－１ｍＲＮＡ和Ｐ－ｇｐ表达明显下降的Ａ２７８０／ＡＤＭ细胞对阿霉素（ＡＤＭ）的耐药性是Ａ２７８０细胞的８．４３倍，从而实现了在分子水平上逆转卵巢癌的多药耐药；魏虎来等［５］以多药耐药基因Ｐ－ｇｐ超表达的ｋ５６２／ＡＤＭ细胞为靶细胞，发现ｋ５６２／ＡＤＭ细胞对阿霉素呈高度耐药性，并与柔红霉素和鬼臼乙叉甙交叉耐药，但与ＣｓＡ无交叉耐药。ＣｓＡ和α－ＩＦＮ单独或联合应用均对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的耐药性有较强的抑制效应。流式细胞仪和激光共聚焦显微镜分析发现α－ＩＦＮ和ＣｓＡ单独或联合均不能下调细胞

ｍｄｒｌ／Ｐ－ｇｐ的表达，反而应激性地刺激耐药细胞Ｐ－ｇｐ的合成增加，但可抑制Ｐ－ｇｐ的功能，增加Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞内阿霉素的积聚。因而可确定α－ＩＦＮ和ＣｓＡ联合可协同逆转耐药白血病细胞的耐药性，其作用机制为抑制Ｐ－ｇｐ的功能而非下调ｍｄｒｌ／Ｐ－ｇｐ的表达水平；姬汴生等［６］研究发现ＣＪＸ１能剂量相关性地增加Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞内罗丹明１２３（Ｒｈ１２３）的累计，明显抑制Ｐ－ｇｐ介导的Ｒｈ１２３外排，显著增强阿霉素对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的细胞毒作用，增加Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞内阿霉素水平，从而达到逆转阿霉素对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的多药耐

药性。

３．２阿霉素新剂型的应用

刘晓波等［７］将人肝癌特异性阿霉素白蛋白免疫毫微粒通过抗体介导而特异性内化进入人肝癌ＳＭＭＣ－７７２１细胞

阿霉素耐药逆转研究

赵可新，王伟刚，沈国华，单靖珊，胡建平，高小曼（中国石油天然气集团公司中心医院，河北廊坊

０６５０００）

［关键词］耐药逆转；阿霉素

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