Suzuki-Miyaura偶联反应
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Suzuki 反应
目录
CONTENTS
1. 反应概述
2. 反应机理
3. 底物及催化剂的介绍
3.1 催化剂 3.2 碱 3.3 溶剂 3.4 添加剂 3.5 亲电试剂 3.6 亲核试剂
4. 合成实例
1. 反应概述
Suzuki-Miyaura 偶联反应是指：在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应。
3.3.3 磺酰氯化合物
实验结果表明：反应活性高于溴代芳香烃而低于碘代芳香烃
3. 反应底物及催化剂介绍
3.3 亲电试剂 3.3.4 芳香重氮盐化合物
℃
3. 反应底物及催化剂介绍
3.4 亲核试剂
பைடு நூலகம்
① 反应所用亲核试剂（即各类硼酸衍生物）化学性质稳定、低毒、易保存； ② 硼原子具有与碳原子相近的电负性，使得该类亲核试剂中可以有功能基团存在； ③ 反应中所产生的硼化合物副产品容易后处理（如加碱液洗涤等）。
B(OR)2 X
对于氯代物， Pd(dba)2/PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近当量的进行， 配体当量为催化剂的2.4倍最佳
3.4.1 硼酸化合物
3.4.1.1 硼酸化合物的制备
I. 通过Grinard 试剂制备
ArMgX + B(OMe) 3
H3O
ArB(OH) 2
II. 通过有机锂试剂制备
3. 反应底物及催化剂介绍
3.4 亲核试剂 3.4.1 硼酸化合物 3.4.1.1 硼酸化合物反应实例
3. 反应底物及催化剂介绍
2. 反应机理
如图所示： suzuki偶联反应的机理主要是三个催化循环: I. 氧化加成；II. 转移金属法；III. 还原消除。
3. 反应底物及催化剂介绍
3.1 催化剂
3.1.1 催化剂种类 ① 需要配体参与 Pd(OAc)2、PdCl 2 、Pd 2(dba)3和PdI 2等
② 不需要配体参与 Pd(PPh 3)4、PdCl 2(PPh 3) 2 、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppb)、PdCl 2(allyl) 2和PdCl 2(SEt) 2等
对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果
3. 反应底物及催化剂介绍
3.4 亲核试剂 3.4.2 硼酸酯化合物 3.4.2.1 硼酸酯化合物的制备
I. 通过二烷硼酸频那醇酯制备
X X
(RO)2B-B(OR)2
Pd(dppf)Cl2 KOAc
DMSO, 80℃
3.3.1 卤代烃
不同卤代烃的活性依次是：ArI>ArBr»ArCl>ArF
除各类卤代芳烃外，卤代烯烃和卤代烃也可用于Suzuki偶联反应
3. 反应底物及催化剂介绍
3.3 亲电试剂 3.3.2 磺酸酯化合物
能进行Suzuki反应的磺酸酯类化合物有两类： -OTf(三氟甲基磺酸酯)【活性与溴相近】和-OTs（对甲苯磺酸酯）【活性与氯相近】取代化合物
其中，反应通式为：
1. 反应概述
Suzuki偶联反应的基本操作：在水存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂加热回流一定时间， 反应体系必须全程严格控制无氧条件。
suzuki偶联反应主要特点: ① 对水不敏感； ② 可允许多种活性官能团存在； ③ 可以进行区域和立体选择性反应。
suzuki偶联反应存在的不足: ① 氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）反应较难进行； ② 一些杂环硼酸反应难以进行。
产率/%（反应时间/h）
R1=Me，R2=H，X=Br R1=R2=(CH2)4，X=Br
0 (90)
0 (90)
22 (24)
44 (26)
0 (12)
45 (26)
83 (16)
77 (10)
常用无机碱：K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF和Ba(OH)2等 常用有机碱：t-BuOK、t-BuONa、MeOK、NEt3和t-BuNH2等
另一类：季铵盐（如：TBAB和C16H33(CH3)3NBr等） 主要可以起到相转移催化剂的作用，促进反应进行。
3. 反应底物及催化剂介绍
3.3 亲电试剂
芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。 在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为： aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl
3.1.2 催化剂的制备
2 PdCl2 + 8 PPh3 + 5 NH2NH2 H2O
2 Pd(PPh3)4 + 4 NH2NH2 HCl + N2 + 5 H2O
PdCl2 + PPh3
Ph-CN N2, 200 ℃
Pd(PPh3)2Cl2
PdCl2 + CH3CN
Pd(CH3CN)2Cl2
dppf benzene
3.4 亲核试剂 3.4.2 硼酸酯化合物 3.4.2.1 硼酸酯化合物的制备
I. 通过二烷硼酸频那醇酯制备
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说， 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。 KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3，这些碱性略强的碱会 进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。 在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene
Pd(dppf)Cl2
3. 反应底物及催化剂介绍
3.1 碱
碱主要是将有机硼化合物转变为带负电荷R1BY-，继而再进行转移金属化的历程 强碱和大的阳离子可以提高反应速度和反应产率
碱
Na2CO3 NaOH NaOEt t-BuOK
R1=R2=H，X=Br 26 (90) 40 (140) 74 (4) 86 (4)
3. 反应底物及催化剂介绍
3.2 溶剂
溶剂在Suzuki偶联中起着重要的作用，它除了使参与反应的各组分处于均相之外， 也是调节反应温度的载体。 溶剂体系常用toluene/EtOH/H2O、THF/H2O、dioxane/H2O和CH3CN/H2O
3.3 添加剂
一类：LiCl、Ag2O和AgOTf等金属盐 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期, 催化剂配体PPh3容易和triflate反应, 从而导致催化剂分解破坏为钯黑。 如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr 或KBr就足以阻止这种分解反应
目录
CONTENTS
1. 反应概述
2. 反应机理
3. 底物及催化剂的介绍
3.1 催化剂 3.2 碱 3.3 溶剂 3.4 添加剂 3.5 亲电试剂 3.6 亲核试剂
4. 合成实例
1. 反应概述
Suzuki-Miyaura 偶联反应是指：在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应。
3.3.3 磺酰氯化合物
实验结果表明：反应活性高于溴代芳香烃而低于碘代芳香烃
3. 反应底物及催化剂介绍
3.3 亲电试剂 3.3.4 芳香重氮盐化合物
℃
3. 反应底物及催化剂介绍
3.4 亲核试剂
பைடு நூலகம்
① 反应所用亲核试剂（即各类硼酸衍生物）化学性质稳定、低毒、易保存； ② 硼原子具有与碳原子相近的电负性，使得该类亲核试剂中可以有功能基团存在； ③ 反应中所产生的硼化合物副产品容易后处理（如加碱液洗涤等）。
B(OR)2 X
对于氯代物， Pd(dba)2/PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近当量的进行， 配体当量为催化剂的2.4倍最佳
3.4.1 硼酸化合物
3.4.1.1 硼酸化合物的制备
I. 通过Grinard 试剂制备
ArMgX + B(OMe) 3
H3O
ArB(OH) 2
II. 通过有机锂试剂制备
3. 反应底物及催化剂介绍
3.4 亲核试剂 3.4.1 硼酸化合物 3.4.1.1 硼酸化合物反应实例
3. 反应底物及催化剂介绍
2. 反应机理
如图所示： suzuki偶联反应的机理主要是三个催化循环: I. 氧化加成；II. 转移金属法；III. 还原消除。
3. 反应底物及催化剂介绍
3.1 催化剂
3.1.1 催化剂种类 ① 需要配体参与 Pd(OAc)2、PdCl 2 、Pd 2(dba)3和PdI 2等
② 不需要配体参与 Pd(PPh 3)4、PdCl 2(PPh 3) 2 、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppb)、PdCl 2(allyl) 2和PdCl 2(SEt) 2等
对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果
3. 反应底物及催化剂介绍
3.4 亲核试剂 3.4.2 硼酸酯化合物 3.4.2.1 硼酸酯化合物的制备
I. 通过二烷硼酸频那醇酯制备
X X
(RO)2B-B(OR)2
Pd(dppf)Cl2 KOAc
DMSO, 80℃
3.3.1 卤代烃
不同卤代烃的活性依次是：ArI>ArBr»ArCl>ArF
除各类卤代芳烃外，卤代烯烃和卤代烃也可用于Suzuki偶联反应
3. 反应底物及催化剂介绍
3.3 亲电试剂 3.3.2 磺酸酯化合物
能进行Suzuki反应的磺酸酯类化合物有两类： -OTf(三氟甲基磺酸酯)【活性与溴相近】和-OTs（对甲苯磺酸酯）【活性与氯相近】取代化合物
其中，反应通式为：
1. 反应概述
Suzuki偶联反应的基本操作：在水存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂加热回流一定时间， 反应体系必须全程严格控制无氧条件。
suzuki偶联反应主要特点: ① 对水不敏感； ② 可允许多种活性官能团存在； ③ 可以进行区域和立体选择性反应。
suzuki偶联反应存在的不足: ① 氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）反应较难进行； ② 一些杂环硼酸反应难以进行。
产率/%（反应时间/h）
R1=Me，R2=H，X=Br R1=R2=(CH2)4，X=Br
0 (90)
0 (90)
22 (24)
44 (26)
0 (12)
45 (26)
83 (16)
77 (10)
常用无机碱：K3PO4、K2CO3、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、KF、CsF和Ba(OH)2等 常用有机碱：t-BuOK、t-BuONa、MeOK、NEt3和t-BuNH2等
另一类：季铵盐（如：TBAB和C16H33(CH3)3NBr等） 主要可以起到相转移催化剂的作用，促进反应进行。
3. 反应底物及催化剂介绍
3.3 亲电试剂
芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。 在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为： aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl
3.1.2 催化剂的制备
2 PdCl2 + 8 PPh3 + 5 NH2NH2 H2O
2 Pd(PPh3)4 + 4 NH2NH2 HCl + N2 + 5 H2O
PdCl2 + PPh3
Ph-CN N2, 200 ℃
Pd(PPh3)2Cl2
PdCl2 + CH3CN
Pd(CH3CN)2Cl2
dppf benzene
3.4 亲核试剂 3.4.2 硼酸酯化合物 3.4.2.1 硼酸酯化合物的制备
I. 通过二烷硼酸频那醇酯制备
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说， 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。 KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3，这些碱性略强的碱会 进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。 在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene
Pd(dppf)Cl2
3. 反应底物及催化剂介绍
3.1 碱
碱主要是将有机硼化合物转变为带负电荷R1BY-，继而再进行转移金属化的历程 强碱和大的阳离子可以提高反应速度和反应产率
碱
Na2CO3 NaOH NaOEt t-BuOK
R1=R2=H，X=Br 26 (90) 40 (140) 74 (4) 86 (4)
3. 反应底物及催化剂介绍
3.2 溶剂
溶剂在Suzuki偶联中起着重要的作用，它除了使参与反应的各组分处于均相之外， 也是调节反应温度的载体。 溶剂体系常用toluene/EtOH/H2O、THF/H2O、dioxane/H2O和CH3CN/H2O
3.3 添加剂
一类：LiCl、Ag2O和AgOTf等金属盐 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期, 催化剂配体PPh3容易和triflate反应, 从而导致催化剂分解破坏为钯黑。 如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr 或KBr就足以阻止这种分解反应