生化工程的形成和发展

一、生化工程的形成和发展

1.生化工程的诞生

在生物技术尚处于懵懂时期，人们凭借实践中积累的经验，制作某些原始的发酵产品。在工业微生物的起始阶段，人们虽已懂得不同的发酵产品是由不同的微生物所形成的道理，但取得产品一般都属初级代谢产物，即产物的分子结构均较基质为简单。发酵一般为厌气培养过程，加上对纯种培养的要求不高，因此采用一般的化学工程原理、方法和设备已能应付，尚不需解决更多的特殊的工程技术问题，也就是说，还不具备建立生化工程这一新学科的必要性和条件。

本世纪40年代初，第二次世界大战爆发。战争造成为数众多的伤员和受伤的居民，医生们急需有一种比磺胺类药物更为有效而毒副作用更小的抗细菌感染的药物。于是人们对1928年由英国人弗莱明（Fleming）发现而在1940年由弗洛里（Florey）及钱恩（Chain）等所提取并经临床证实具有卓越疗效和低毒的青霉素抱有极大的希望。1941年美国和英国合作，一方面在美国用表面培养法小规模生产青霉素，但纯度仅20％左右，收率约35％，而且花费极大的劳力和空间，因此当时的青霉素价格非常昂贵（每10万单位即60mg为1美元，而今国产青霉素每40万单位约为人民币1元）。另一方面，两国科学家与工程师通力合作，在1943年终于产生了崭新的青霉素沉浸培养工艺过程，加速产业化的进程，使青霉素的产量和质量大幅度提高，纯度为60％，收率为75％。

青霉素从实验室成果转向产业化的过程，同时酿成了新的交叉学科的建立。生化工程就是环绕青霉素及随后其他抗生素这新一代生物技术产品的投产过程中诞生的。

2.生化工程的服务对象——生物生产过程

生物技术以其应用范围分类，约可分为工业生物技术、农业生物技术和医学生物技术三大方面。以生化工程而言，主要是为工业生物技术服务的。工业生物技术主要是指利用生物催化剂（游离或固定化的细胞或酶）将原料转化为产物（包括医药、化工、轻工、食品等产品）的生产过程——生物生产过程（Bioprocess）或用于环保和能源的过程。

生物生产过程一般可用图5-1表示。当过程采用游离的整体活微生物细胞时，一般称为发酵过程（特定情况下也称微生物培养或微生物转化过程等），而当生物催化剂为游离或固定化酶时，此过程则称酶（或酶促）反应过程。此外，尚有动植物细胞（组织）的培养过程和污水处理过程等。生物生产过程可分为三大部分。

(1)上游加工过程主要包括两个方面。一是原材料的预处理，包括原材料的选择、必要的物理、化学加工，培养基或底物溶液（指用于酶反应过程中的反应．

物和必要的缓冲液）的配制和灭菌等。二是生物催化剂的制备。在发酵过程中，先应选择菌种，经多次扩大培养后接种至发酵罐。在酶反应过程中，若采用固定化酶或固定化细胞时，应事先通过合适的固定化技术将酶或细胞加以固定，并装入酶反应器。

图5-1生物生产过程示意图

(2)生化反应过程这一工序是整个生产过程中的关键工序，它是在生物反应器中完成的。所谓生物反应器是指一个能为活细胞或酶提供适宜的反应环境条件，以达到细胞增长和产物形成为目的的设备。对发酵过程，一般采用釜式反应器（发酵罐），实行分批或流加一分批发酵；个别情况（菌种稳定性高、杂菌污染影响小）下，也有用多罐串联形式进行连续操作，对酶反应过程，可采用的反应器类型较多，可以根据反应特性决定是采用连续釜式还是连续管式反应器。至于动植物细胞培养用反应器一般都是间歇操作，在要求高密度培养时则可进行灌注培养，即连续注入新鲜培养基排出废液而将细胞留在罐内，反应条件对反应过程的影响是不言而喻的，为此应加强生化反应工程的研究、完善有关参数检测和控制系统的配置。

(3)下游加工过程这一工序也称产物分离或提取精制工序，包括用适当的方法和手段将含量甚低的目标产物从反应滤液（指胞外产物）或细胞（指胞内产物）中进行初步的提取，并作进一步的精制使之达到最后产品的要求。用于提取、精制的手段很多，除了在化学工业中常用的单元操作外，尚有一些独特的分离纯化方法，如高压匀浆、冻溶、透析、絮凝、双水相萃取、电泳、亲和层析、免疫层析等。

生物生产过程还具有下列特点：①由于生物催化剂易于失活，易受环境的影响和杂菌的污染，一般不能长时间使用，因此以分批方式生产为主。②以采用可再生资源中的天然生物物质为主要初始原料，来源丰富，价格低廉，过程中的废物危害较小，但原料成分往往难以控制，给生产控制和产品质量带来一定困难和影响。

③与化学反应相比，生产设备较为简单，能量消耗一般也较少，但过高的底物（基质）或产物浓度常导致酶的抑制或细胞失活；所用的反应器体积很大；要求在无杂菌污染情况下进行操作。④酶反应过程的专一性强，转化率高，但酶的成本较高；发酵过程的成本低、应用广，但反应周期长，较难控制，反应液中杂质多，给分离纯化带来困难。

3.生化工程的基本内容及其发展趋势

按工程学的定义而言，它是将自然科学的原理应用于社会生产的某一具体方面，并研究该生产领域中带有共性的技术规律的学科。生化工程既是为生物生产过程服务的学科，就有必要先对其共性的技术有一个概括的了解。．

在上游加工中最重要的是提供和制备高产、优质和足够数量的生物催化剂。其中带有共性的技术有大规模的种子培养、酶或细胞的固定化、如何将所制备的种子或固定化生物催化剂在无菌情况下移入生物反应器等问题。另一类是涉及粗原材料的加工，其中有关共性技术是加工后作为基质或培养基的标准化问题，以及基质或培养基的灭菌和空气除菌问题。

在生物反应过程中，有关共性技术问题有适用于大规模细胞培养及产物形成的反应器的选型、设计，操作方式及条件的确定，过程及反应器的放大，过程的参数检测和控制等。由上述问题又延伸出生物反应动力学、生物反应工程、生物反应器工程、生物过程检测和控制技术、生物过程模型化技术等生化工程的分支学科或专门研究领域。

在下游加工中，主要是研究和开发各种适用于生物反应产品，特别是作为诊断和治疗用的活性蛋白质、多肽或其他活性物质的提取、精制手段和装备，这些都属生物分离工程的研究内容。

在生产药品和食品的过程中，还应注意符合“优质生产规范”的要求。

这些带有共性的技术问题的出现，是随着新生物生产过程的不断发展的需要而提