抗肿瘤药物临床研究现状和方向

MTD & DLT
• I 期临床研究的主要终点 • DLT: 不同药物临床研究应对DLT作出具体定义, 细胞毒药物常以出现
III度非血液学毒性(脱发、恶心/呕吐除外)或IV度血液学毒性。但在一 些非细胞毒类药物如分子靶向药物，由于毒性较小，可能不能观察到 DLT，在没有显著毒性的时候就观察到了疗效。 • MTD: 出现 DLT时下一剂量组。细胞毒药物以MTD作为进一步临床研 究的剂量，但靶向药物 I期临床研究的主要终点可能不是MTD而是出 现疗效的剂量。
Discovery Research
Pre-Clinical Development
Early Clinical Development
Late Clinical Development
NDA Filing
Chose biological target & basic chem structure
Identify & optimize lead molecule
细胞毒药物和分子靶向药物
细胞毒药物
靶点
细胞
作用机制 非选择性
药理学作用 细胞毒(不可逆)
特异性
非选择(毒性)
剂量和方案 MTD周期间断给药
分子靶向药物
受体 选择性 细胞生长抑制(可逆) 选择性(毒性低) 在TD上连续给药
• 细胞毒化疗药和靶向药物的临床研究
• 药物基因组学
• 生物放射成像术
DCE-MRI
Total
Angiogenesis 6 1 0 0 0 4 2 13
Target. No. of trial
EGFR/HER2 FTI MMP
6
9
3
2
0
5
1
0
0
0
0
0
2
1
0
1
0
1
0
0
0
12
10
9
Raf kinase 4 1 0 1 0 0 0 6
J Nat Cancer Inst. 2004;96:990~997
ADME & animal Tox
Explore safety & PK in
man
Proof of Concept
Explore Therapeutic dose
Confirm efficacy, safety at
a dose
Market authorization
Molecule
5ys
1.5ys
使用实验室和成像技术决定剂量选择
Use of laboratory and imaging studies for dose selection
Type of study Tumor Surrogate tissue
PBMC Skin Buccal mucosa Imaging Total
No. of trial 5
抗肿瘤药物 临床研究现状和方向
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
抗癌新药的临床研究
化合物 单抗 细胞因子 基因 其它(激素、酶……)
有效、安全 质量可控
临床研究
抗癌药
可耐受 临床获益
廷长生存 症状改善/生活质量
Research and Development Process Transforming a Molecule into a Medicine
Primary dose determinant
1
Secondary dose supportive 4
No help 0
12
1`
2
0
2
0
6
0
27
2
6
5
2
0
2
0
1
5
15
10
PBMC = peripheral blood mononuclear cells
J Nat Cancer Inst. 2004;96:990~997
PET DCT 多普勒超声
• 药效学
• 药代动力学
Scheme of Phase I study for a drug with linear pharmacokinetics
Ineffective Anticancer effect
Dose level 1
target range
excess toxicity
2
3
Dose
N 2.0N 3.3N 5.0N 7.0N 9.0N 12.0N
Modified Fibonacci Dose Escalation Scheme
% Increase above previous Scheme
100
67 50 40 30 33
疗效毒性曲线
A: 细胞毒药物: 疗效与毒性平衡， 通过毒性可预测疗效
B: 分子靶向药物:疗效与毒性机制 不同，作用于不同的受体而产生 不同的毒性，毒性不能预测疗效， 增加剂量直到DLT不能增加疗效， 疗效决定于靶受体的结合程度
细胞毒化疗药物临床研究
# 这种研究模式是基于细胞毒药物的抗肿瘤作用和毒性是平衡的，呈剂量依赖性。
# 药物动力学研究亦很少影响到II期临床研究的剂量。 # 早期临床研究(I/IIa)为探索性研究, 尽可能在早期淘汰无 效或毒性太大的药 物, 选择合适的药物 进行更大规模的临床。后期临床研究(IIb/III)为确证性研究, 随机对照、双盲是金标准
靶向药物临床研究
靶向药物剂量选择的主要基础
Primary basis for dose selection relative to target
Basis for selection Toxicity Pharmacokinetic data Tumor effects Surrogate effect Other Not stated Not recommeended
I phase
II phase
III phase IV phase
Medicineห้องสมุดไป่ตู้
6ys
1~2ys
抗肿瘤药物临床研究现状
• 恶性肿瘤尚缺乏有效可治愈的药物 • 抗肿瘤药物的风险效益权衡不同于其它药物 • 肿瘤分子生物学和肿瘤药理学基础研究的进展，新靶点、
新作用机制药物的不断出现，挑战目前传统的临床研究模 式。 • 这些药物不同于以往细胞毒类药物的安全有效性特点，需 要重新思考抗肿瘤药物毒性和疗效评估方法。
靶向药物 I 期临床研究
• 不一定需要达到最大耐受剂量（MTD） • 需在相应作用的靶上达到最合适的生物效应，确定其毒性
终点及检测靶抑制和药代动力学参数。 • 靶向药物的 I 期临床研究设计已逐渐综合采用药物基因组
学、生物放射成像、药代动力学、药效学、血清标记物等 • 避免在最早的人体试验中达到后续临床研究不需要的MTD。