第十六章干细胞与组织维持和再生

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第十六章干细胞与组织维持和再生
人类ES细胞与小鼠ES细胞的比较
人类ES细胞
小鼠ES细胞
形态 分化差异
扁平的、有明显细胞边界 的克隆
体外培养条件下较容易分 化，并形成多种原始干细 胞和部分处于不同分化阶 段幼稚细胞的多克隆
紧密聚集型，形成圆顶样克 隆
体外培养条件下较容易分化
培养条件 加入细胞因子LIF不能完全 细胞因子LIF不能完全替代
•分化潜 能
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•干细胞具有“无限” 的增殖能力， 能够产生与母代细胞完全相同的子 代细胞，维持该干细胞种群。
• 干细胞能分化生成不同表型的成熟 细胞，例如胚胎干细胞可以分化形成 个体的所有成熟细胞类型。
第十六章干细胞与组织维持和再生
•干细胞的独特增殖方式
•干细胞具有独特的增殖方式，即非对称分裂（asymmetric division）。干细胞通过非对称分裂产生与一个与母代细胞完全相 同的子代细胞，以保持干细胞稳定；同时还产生过渡放大细胞（TA 细胞），再由过渡放大细胞经过若干次分裂，最终产生分化细胞。
第十六章干细胞与组织 维持和再生
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2020/11/28
第十六章干细胞与组织维持和再生
•内容
•概述
第一节 干细胞基础生物学
第二节 胚胎干细胞和组织干细胞
第三节 干细胞“干性”的调节机
制
第四节 干细胞与疾病的关系
第五节 细胞重编程及诱导多能干
细胞
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•概 述
• 再生（regeneration） 部分缺失或者受损的组织器官重新生长并保持较
完整的生理功能的过程。
•组织修复 •组织再生
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第十六章干细胞与组织维持和再生
• 物种的再生能力与组织和器官的分化程度相反 • 低等生物的肢体再生 • 成人组织器官损伤后的再生
• 组织的维持和再生与干细胞密切相关
• 概念
•组织干细胞跨系谱甚至跨胚层分化 的潜能，称为组织干细胞的可塑性 (plasticity) 。
•如骨髓间充质干细胞可以跨胚层向肝脏、心肌、 胰腺或神经细胞分化，而肌肉、神经干细胞也可 以向造血干细胞分化。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•组织干细胞和多能干细胞用圆形表示，分化细胞用方 形表示。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
• 神经干细胞出现在原肠胚期胚胎外胚层形成神经 组织以后
• 神经板的诱导和神经干细胞的出现都标志 • 着形成神经系统定向发育的胚系祖细胞 • 神经干细胞的发育具有时间和空间调控的特点
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第十六章干细胞与组织维持和再生
• 七、干细胞微环境是干细胞维持 自我更新和分化潜能的重要场所
替代饲养细胞的作用
饲养细胞的作用
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•
（二）胚胎干细胞体外分化首先形成胚状体
小鼠ES细胞的体外分化
• 采用STAT-gp130抑制剂 • 加入维甲酸（retinoic acid）和二甲基亚枫（DMSO）
• 体外悬浮培 • 三种胚
养 形成EB
层细胞
•种系细胞
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• 四、干细胞的来源和组织类型不 同决定其独特的生物学特征
（一）胚胎干细胞表达特征性的基因产物 和表面标记分子
•特征性基因产物 •如SSEA-3，SSEA-4,TRA-1-60， TRA-1-81,碱性磷酸酶等
•整合素
•如整合素α6和β1，连接蛋白43等
•转录因子
•如Oct3/4，Nanog，Sox2 等
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•组织干细胞的特征性表面分子
• 神经干细胞 Nestin、CD133和CD24等 • 骨髓间充质细胞 CD29、CD44、CD166等 • 造血干细胞 Ly6A/E（Sca-1）、CD34和 CD133等
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•五、组织干细胞具有分化的可塑性
3. MSC的应用
• MSC局部移植治疗 • 组织器官的系统移植 • 干细胞的基因治疗 • 组织工程中MSC的应用 • 器官移植的排斥反应中起免疫调节作用
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第十六章干细胞与组织维持和再生
（三）皮肤干细胞维持体表屏障结构和功能的完整
•皮肤干细胞
•表皮干细胞 •毛囊干细胞、毛囊黑素干细胞 •真皮中分离的间充质干细胞
（四） 有助于筛选新药及建立新的模型系统
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•第二节 胚胎干细胞、组织干细胞和 生殖干细胞
一、 胚胎干细胞具有“无限”的增殖能力和多向分化潜 能
•（一） 胚胎干细胞的分离、体外培养和鉴定
• 哺乳动物胚胎干细胞的分离培养技术的建立
• 细胞因子LIF维持小鼠ES细胞干性
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•二、干细胞具有区别于其他类型细 胞
的重要生物学特征
（一） 干细胞具有“无限”的自我更新能力
（二）多向分化潜能是干细胞的另外一个主要 特征
（三）干细胞具有未分化或低分化特性
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•三、干细胞具有不同的分类方法
• 根据细胞所处的发育阶段和发生学来源的不同，
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•（二） 干细胞微环境包括多种组成成分
• 信号分子:以自分泌或旁分泌的形式影响干细 胞的增殖与分化。
• 细胞黏附分子:确保干细胞定居于微环境中，并 接受信号分子的调节。
• 细胞外基质:对干细胞正常功能的维持提供了重要 信号，并且可以直接调节干细胞的分化方向。
• 胚胎干细胞是目前已知分化功能最为强大的干细胞。 • 组织干细胞保持着自我更新和分化的潜能，维持组 织器官的稳态平衡。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•一•、第干一细胞节是具干有自细我胞更新基与础分化生潜物学 能• 的未化分细化胞或（低分stem cell biology）
•自我更 新
•形态 •标志物
•hMSC呈纺锤形，为成纤维细胞 样细胞，能黏附于培养塑料表面， 在体外培养初始阶段形成克隆。
•CD73、CD105、
•Stro-1、VCAM-1
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2. 间充质干细胞的体外诱导分化
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•间充质干细胞的体外诱导分化
第十六章干细胞与组织维持和再生
• 空间效应:空间结构对保持适宜的干细胞数目和 干细胞的定向分化发挥了重要作用。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•
（三） 干细胞微环境具有一些共同的结构与
功能特点
• 干细胞微环境是由定位于组织内的一群特殊细胞 和细胞外支持结构组成
• 一些重要的信号分子辅助干细胞定位于微环境
• 干细胞微环境能够产生多种外源信号分子，调控 干细胞分化及增殖
• 脊椎动物和哺乳动物干细胞微环境具有特定的结构
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第十六章干细胞与组织维持和再生
• 骨髓干细胞微环境
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•八、干细胞生物学研究具有广阔的应用前景
（一） 干细胞为器官移植和组织工程提供了重要的 细胞来源
（二） 有望确定疾病病因并对疾病的治疗提供新的 手段
3. HSC特征表面标记分子
人类HSC比较明确的主要表面标志物为CD34+、 Lin-、c-kit+、sca-1+，其他表面分子还包括Thy1, IL-7Rα, Flt3, CD150等。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
（二）间充质干细胞主要栖息于骨髓，能分化形成中 胚层细胞
1. 间充质干细胞的表型特征
• 概念 个体出生以后，组织干细胞（包括生殖 干细胞）生活的特殊微环境称为干细胞微环境， 又称为干细胞巢（stem cell niche）。不同组织类 型的“干细胞微环境”的组成及定位不同。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•
（一） 干细胞需要特殊的微环境才能执行正常的
生理功能
• 干细胞需要特殊的微环境才能执行正常的生理 功能。如果将造血干细胞从其正常生存的微环境 中分离，它们即丧失了自我更新的能力。
分为胚胎干细胞、组织干细胞和生殖干细胞。
• 根据细胞分化潜能不同，分为全能干细胞
（totipotent stem cells）、多能干细胞（pluripotent stem cells， 或multipotent stem cells）和单能干细 胞（unipotent stem cells）。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•皮肤毛囊干细胞、肝和小肠干细胞的定位及分化调控
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第十六章干细胞与组织维持和再生
皮肤干细胞的特征
• 细胞增殖缓慢，主要体现在活体细胞标记滞留； • 自我更新能力强，体外培养条件下，毛囊干细胞能 增殖形成较大的克隆群； • 通过整合素与表皮基底膜紧密相连。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•（二）组织干细胞具有组织定向分化能力
•
和特定组织定居能力
• 谱系定向分化能力
•组织干细胞进一步分化为专能祖细胞，最终成 为终末分化细胞。细胞分化的过程是组织干细 胞获得特定组织细胞形态、表型以及功能特征 的过程。
• 特定组织定居的能力
•组织干细胞可对组织再生的特异刺激和信号分 子产生应答，分化为特定类型的组织细胞，替 代受损细胞或死亡细胞的功能。
• 微环境还能调控干细胞的分化发育方向，例如， 在不同信号途径构成的微环境中，干细胞能向不 同的谱系细胞分化。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
果蝇卵巢干细胞微环境
•果蝇卵巢干细胞微环境 成年果蝇卵巢生殖干细胞（germline stem cell，GSC） 位于卵巢原卵区的顶部，并被三种不同的基质细胞群所包绕：端丝(terminal filament)、帽细胞(cap cell)以及内鞘细胞（inner sheath cell）。这三种基质细胞以 及基膜共同构成GSC微环境，其中帽细胞通过E-cadherin介导的紧密连接将GSC固 定在微环境中，与其他基质细胞产生的细胞信号分子如BMP、Notch等共同调控 GSC的生长和分化。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•六、干细胞的来源、定位和功能
（一） 胚胎干细胞主要来源于植入前胚胎内细胞团
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•胚胎干细胞的来源与早期分化
第十六章干细胞与组织维持和再生
（二） 胚胎期胚层细胞分化以后形成组织干细胞的前 体细胞
• 胚胎期血液系统的发育是一个动态过程
小鼠造血系统发育的第一个部位是胚外卵黄囊， 随后是胚内的主动脉-性腺-中肾区（aortagonad-mesonephros，AGM区），然后逐渐移 位到胚胎期肝脏、骨髓，最后发育为成体的造 血系统。
•（缺乏胚胎发育的定位信号）
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•（三）胚胎干细胞可以诱导分化为任何一种组织细 胞
目前已经成功地诱导ES细胞向神经细胞、心 肌细胞、胰岛素分泌细胞等终末细胞分化，上述细 胞移植物在动物体内存活并整合入受体组织，可以 替代受损组织的部分生理功能。
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Wnt 信号 • 胚胎期皮肤多能干细胞接受Wnt信号调控。 • 参与成年哺乳动物上皮细胞结构重塑和毛 • 囊的形成。
BMP 和Hh 信号
•毛囊干细胞微环境中，上述信号分子协同作用， 相互平衡，精细调控皮肤干细胞的分化发育。
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第十六章干细胞与组织维持和再生
1. 皮肤表皮干细胞的表面标志物
• 整合素 • 运铁蛋白受体（transferrin receptor） • 角蛋白（Keratin，CK） • c-Myc和p63
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第十六章干细胞与组织维持和再生
2. 调控毛囊干细胞分化发育的重要信号分子
第十六章干细胞与组织维持和再生
•二、组织干细胞的分化受到精密而复杂的调控
•（一）造血干细胞启动造血并分化形成所有谱系血液细胞 1. 胚胎发育不同时期造血干细胞的定位 （详见本章第一节）
•2. 造血干细胞的分化是等级式分阶段分化过程
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第十六章干细胞与组织维持和再生
•造血干细胞（HSC）的分化是典型的等级式分化过程，HSC首先分化形成多能造血祖 细胞，然后分化为髓系干细胞和淋巴系干细胞，髓系干细胞分化形成红细胞、血小板、 PPT巨文档演噬模板细胞、中性粒细胞，而淋巴系细胞则形成T细胞，B第细十胞六章，干N细K胞细与组胞织等维持。和再生