帕金森病发病机制新进展
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α－突触核蛋白具有“朊病毒样”传递性。这引 发 了人们对帕金森病发病本质的探索。帕金森病患者 Ｌｅｗｙ小 体 内 分 离 的 α－突 触 核 蛋 白，能 够 在 新 生 小 鼠和非人 类 灵 长 类 动 物 中 引 起 帕 金 森 病 样 病 理 过 程［８］。α－突触核蛋白在迷走神 经 背 核 和 嗅 球 神 经 元 Ｌｅｗｙ小体内 集 聚 和 形 成，而 这 些 区 域 是 可 以 通 过 肠 道 和 鼻 腔 与 外 界 环 境 相 联 系 的 ，因 此 ，环 境 因 素 可 能是帕金森病的病因之一。除了中枢神经系统的退 行性病变，帕金森病 患 者 的 上 消 化 道 和 结 肠 活 检 显 示有 α－突触 核 蛋 白 阳 性 包 裹 体。 与 遗 传 性 帕 金 森 病相 关 的 富 亮 氨 酸 重 复 激 酶 ２，被 证 明 是 克 罗 恩 病 的危 险 因 素 之 一。而 克 罗 恩 病 的 遗 传 危 险 因 素 ＣＡＲＤ１５基因也被证 明 与 帕 金 森 病 患 病 风 险 相 关。 当前研究热点在于 阐 明 肠 道 接 触 环 境 毒 素 后，是 否 会形成 α－突 触 核 蛋 白 包 裹 体 并 扩 散 到 中 枢 神 经 系 统 ，或 者 毒 素 介 入 鼻 腔 上 皮 后 ，是 否 会 引 起 嗅 觉 功 能 障碍并伴随 α－突触 核 蛋 白 寡 聚 化。 上 述 研 究 提 示， 大 量 “朊 病 毒 样”传 播 的 α－突 触 核 蛋 白 可 使 特 定 的 神经细胞受损，但 无 法 解 释 缺 乏 Ｌｅｗｙ 小 体 病 变 的 帕金森病相关神经退行性病变的发病机制。
近年来，帕金森 病 相 关 神 经 退 行 性 病 变 发 病 机 制研究领域的进展 颇 多，其 发 病 机 制 正 被 人 们 逐 步 破解。我们重点回顾了有可能在未来改变帕金森病 治疗方案的相关基础研究。
当前 研 究 表 明，多 个 相 关 因 素 参 与 了 帕 金 森 病 的发病机制，其中 包 括 细 胞 自 发 性 过 程，即 自 噬、溶 酶体功能障碍、线粒 体 功 能 障 碍 和 非 细 胞 自 发 性 过 程 ，后 者 导 致 异 常 蛋 白 的 跨 突 触 传 递 、神 经 炎 性 反 应 和失营养支持 。 ［１］
中华老年心脑血管病杂志２０１４年９月 第１６卷 第９期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｓｅｐ ２０１４，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ．９
· ８９７ ·
·述评·
帕金森病发病机制新进展
陈 旭 ，耿 翔
关 键 词 ：帕 金 森 病 ；α突 触 核 蛋 白 ；溶 酶 体 ；泛 素 ；线 粒 体
［４］ Ｄｕｒａｎ Ｒ，Ｍｅｎｃａｃｃｉ ＮＥ，Ａｎｇｅｌｉ ＡＶ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉ－ ｄａｓｅ Ｅ３２６Ｋ ｖａｒｉａｎｔ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓ ｔｏ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｂｕｔ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｃａｕｓｅ Ｇａｕｃｈｅｒｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１３，２８：２３２－ ２３６．
上述通路 已 经 表 明，抑 制 ＧＢＡ 的 正 常 活 性 会 对线粒体功能产生 负 面 影 响，并 导 致 α－突 触 核 蛋 白 的聚集 。 ［５］ 通过溶酶体活性介导的α－突触核蛋白与 ＧＢＡ 活性之 间 的 双 向 负 效 应，从 而 进 一 步 抑 制 了 ＧＢＡ 活性 。 ［６］
Ｂｒａａｋ病理分 期 理 论 认 为，帕 金 森 病 病 理 改 变 是一个逐步累及整个大脑的过程。该过程可能暗示 了异常蛋白的跨突触传递过程在不同神经元亚型易 损 性 的 差 异 ，以 及 不 同 细 胞 间 的 传 输 模 式 。 基 于 α－突 触核蛋白可以在细 胞 之 间 传 递 的 假 设，以 往 有 帕 金
总之，当 前 诸 多 证 据 正 在 逐 渐 阐 明 帕 金 森 病 与 相关遗传危险因素 之 间 的 关 系，相 关 神 经 元 细 胞 生 物学、生物能病理过 程 以 及 帕 金 森 病 相 关 神 经 退 行 性病变机制。通过回顾近年对帕金森病发病机制的 研 究 ，我 们 完 全 有 理 由 认 为 ，在 不 远 的 将 来 可 以 通 过 精 确 靶 向 药 物 治 疗 ，甚 至 治 愈 帕 金 森 病 。
神经炎性反应被认为是帕金森病发病机制的一 个重要组成部分，其 理 由 如 下：（１）流 行 病 学 资 料 提 示，使用非甾体类抗 炎 药 物 的 患 者 中 帕 金 森 病 患 病 率较低。（２）全 基 因 组 关 联 研 究 的 荟 萃 分 析 揭 示， ＨＬＡ 位点与帕金森病患病风险相关。（３）炎症信号 通路与帕 金 森 病 患 病 风 险 有 关，而 且 独 立 于 ＨＬＡ 位点。（４）帕金森病患者使用含有 ＰＫ１１１９５ 配基的 单光子发射计算机 断 层 摄 影 检 查 时，发 现 活 化 后 的 小胶质细胞。（５）帕 金 森 病 患 者 的 尸 体 解 剖 提 示 存 在促炎介质。有假 设 认 为，神 经 元 损 伤 会 引 起 小 胶 质细胞活化及 ＴＮＦ－α和白细胞介素 １－ｂ释 放，后 者 进一步加重神经元损伤，并由此形成恶性循环 。 ［９－１０］
· ８９８ ·
中华老年心脑血管病杂志２０１４年９月 第１６卷 第９期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｓｅｐ ２０１４，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ．９
森病患者尸体解剖 发 现，移 植 到 患 者 大 脑 的 多 巴 胺 能神经元中 出 现 了 α－突 触 核 蛋 白。 最 近，α－突 触 核 蛋白被确认可以在神经元之间传递。在健康小鼠纹 状体下部接种人工 合 成 的 α－突 触 核 蛋 白，可 导 致 小 鼠多巴胺能神经元 死 亡，而 残 存 的 细 胞 中 可 检 出 α－ 突触核蛋白包裹体 。 ［７］ 溶酶体功能障碍可促进 细 胞 之间传递 α－突 触 核 蛋 白 的 数 量。 上 述 结 果 加 深 了 人们对于帕金森病 发 病 机 制 的 认 识，也 验 证 了 最 佳 的动物模型可模拟人类帕金森病的病理生理发生过 程 ，同 时 还 可 用 于 测 试 相 应 的 实 验 性 疗 法 。
此外 有 证 据 表 明，失 营 养 支 持 可 能 与 帕 金 森 病 患者逐渐加重的病情有关。帕金森病患者黑质的脑
源性神经营养因子和神经生长因子处于较低水平， 而胶质细胞源性神经营养因子的水平保持正常。神 经营养因子可以上 调 钙 离 子 缓 冲 蛋 白，是 已 知 的 抗 氧化酶和抗凋亡因 子，并 且 在 动 物 模 型 中 起 到 防 神 经毒性作用。
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０１２６．２０１４．０９．００１ 作者单位：２００２３５ 上海市第八人民医院神经内科
源自文库
常染 色 体 隐 性 遗 传 的 帕 金 森 病 ＰＩＮＫ１ 基 因 之 间 存 在相互作用。
线粒体功能障碍也显然与帕金森病发病机制有 关。一项针对常染色体隐性遗传性少年型帕金森综 合征的观察研究表 明，线 粒 体 毒 素 可 引 起 帕 金 森 综 合征。黑质纹状体多巴胺能神经元属于高耗能神经 元，而 ｐａｒｋｉｎ、ＤＪ－１和 ＰＩＮＫ１ 基 因 突 变 对 正 常 线 粒 体功能有毒性作用。α－突触核蛋白介导的神经 退行 性病变中，选择性损 害 神 经 元 的 机 制 也 可 能 与 细 胞 能量代谢有关。黑质纹状体多巴胺能神经元需要维 护 大 量 的 突 触 ，其 中 每 一 个 神 经 元 胞 体 就 有 ４０ 万 个 突触。因此，线粒体 功 能 障 碍 极 易 影 响 到 上 述 神 经 元胞体所需大量 能 量 的 摄 取 过 程。 此 外，单 个 转 录 因 子 过 氧 化 物 酶 增 殖 体 激 活 受 体 辅 激 动 子 （ＰＧＣ）１α 已证实与线粒体运转有密切关系。全基因组分析多 个基因表达数据后发现，ＰＧＣ１α与 帕 金 森 病 患 病 风 险有关，并 且 帕 金 森 病 患 者 尸 体 解 剖 发 现 大 脑 中 ＰＧＣ１α的表达降低。亦有研究证明，ＰＧＣ１α和 ｐａｒ－ ｋｉｎ基因异 常 导 致 的 线 粒 体 功 能 障 碍 有 关，高 表 达 ＰＧＣ１α可有效 抵 御 中 毒 性 帕 金 森 综 合 征。 目 前 有 少量证据 表 明，α－突 触 核 蛋 白 聚 集、ＰＧＣ１α 基 因 表 达与线粒体功能障碍之间存在关联。一项平行研究 证实，正常的微管功能依赖于微管磷酸化ｔａｕ 蛋 白、 富亮氨酸 重 复 激 酶 ２、α－突 触 核 蛋 白 以 及 线 粒 体 转 运，而 微 管 磷 酸 化 ｔａｕ 蛋 白 和 富 亮 氨 酸 重 复 激 酶 ２ 也已被认为与散发性帕金森病有关。
参考文献
［１］ Ｈｉｒｓｃｈ ＥＣ，Ｊｅｎｎｅｒ Ｐ，Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ Ｓ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎ－ ｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１３，２８：２４－３０．
［２］ Ｂｅｚａｒｄ Ｅ，Ｙｕｅ Ｚ，Ｋｉｒｉｋ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｌｉｍｉｔｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１３，２８：６１－７０．
溶酶体功能障碍是帕金森病中符合孟德尔遗传 规律的最常见病 因 之 一。 其 中 ＞３％ 的 散 发 性 帕 金 森病和２５％的 青 少 年 型 帕 金 森 病 是 葡 萄 糖 脑 苷 脂 酶基因（ＧＢＡ）异 常 编 码 导 致 突 变 所 致 。 ［３－４］ 以 纯 合 子或杂合子遗传 的 ＧＢＡ 突 变 还 可 引 发 高 雪 病。 已 知 ＧＢＡ 涉 及 溶 酶 体 的 正 常 功 能，它 与 α－突 触 核 蛋 白的相互作用是相关研究领域的热点。近年研究表 明，杂合子 ＧＢＡ 突变患者 黑 质 中 ＧＢＡ 的 活 性 降 低 ５８％。然而 ３３％ 的 散 发 性 帕 金 森 病 患 者 黑 质 中 ＧＢＡ 的活性亦偏低，提示两者（杂合子 ＧＢＡ 突变患 者和散发性帕金森 病 患 者）的 发 病 机 制 可 能 有 所 重 叠。体外研 究 表 明，野 生 型 ＧＢＡ、α－突 触 核 蛋 白 和
自噬 是 指 神 经 元 处 理 异 常 蛋 白 质 的 过 程，帕 金 森病的关键蛋白为 α－突触核蛋白。α－突触核蛋白的 基因异常，包括基因 重 复 表 达 或 突 变 均 可 导 致 帕 金 森病。此外，全基因组关联研究表明，α－突触核蛋 白 基因是散 发 性 帕 金 森 病 最 主 要 的 单 一 遗 传 危 险 因 素。异常或 过 量 的 α－突 触 核 蛋 白 可 导 致 神 经 元 死 亡。神经元处理可溶或不溶性蛋白质的正常过程依 赖于溶酶 体 和 泛 素－蛋 白 酶 体 系 统 的 完 整 运 作。 上 述过程出 现 障 碍 或 者 α－突 触 核 蛋 白 寡 聚 体 饱 和 水 平异常，可导致 α－突 触 核 蛋 白 聚 集 和 Ｌｅｗｙ 小 体 包 裹体的 形 成。α－突 触 核 蛋 白 形 成 异 常 可 溶 性 ＮＳＦ 附着蛋白受 体 复 合 物 （ＳＮＡＲＥ 蛋 白 复 合 物 ），会 引 起突触功能障碍及轴突后部坏死 。 ［２］
［５］ Ｃｌｅｅｔｅｒ ＭＷ，Ｃｈａｕ ＫＹ，Ｇｌｕｃｋ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ，２０１３，６２：１－７．
［３］ Ｗｉｎｄｅｒ－Ｒｈｏｄｅｓ ＳＥ，Ｅｖａｎｓ ＪＲ，Ｂａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉ－ ｄａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ｂａｓｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃｏｈｏｒｔ．Ｂｒａｉｎ，２０１３， １３６：３９２－３９９．
近年来，帕金森 病 相 关 神 经 退 行 性 病 变 发 病 机 制研究领域的进展 颇 多，其 发 病 机 制 正 被 人 们 逐 步 破解。我们重点回顾了有可能在未来改变帕金森病 治疗方案的相关基础研究。
当前 研 究 表 明，多 个 相 关 因 素 参 与 了 帕 金 森 病 的发病机制，其中 包 括 细 胞 自 发 性 过 程，即 自 噬、溶 酶体功能障碍、线粒 体 功 能 障 碍 和 非 细 胞 自 发 性 过 程 ，后 者 导 致 异 常 蛋 白 的 跨 突 触 传 递 、神 经 炎 性 反 应 和失营养支持 。 ［１］
中华老年心脑血管病杂志２０１４年９月 第１６卷 第９期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｓｅｐ ２０１４，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ．９
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帕金森病发病机制新进展
陈 旭 ，耿 翔
关 键 词 ：帕 金 森 病 ；α突 触 核 蛋 白 ；溶 酶 体 ；泛 素 ；线 粒 体
［４］ Ｄｕｒａｎ Ｒ，Ｍｅｎｃａｃｃｉ ＮＥ，Ａｎｇｅｌｉ ＡＶ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉ－ ｄａｓｅ Ｅ３２６Ｋ ｖａｒｉａｎｔ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓ ｔｏ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ｂｕｔ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｃａｕｓｅ Ｇａｕｃｈｅｒｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１３，２８：２３２－ ２３６．
上述通路 已 经 表 明，抑 制 ＧＢＡ 的 正 常 活 性 会 对线粒体功能产生 负 面 影 响，并 导 致 α－突 触 核 蛋 白 的聚集 。 ［５］ 通过溶酶体活性介导的α－突触核蛋白与 ＧＢＡ 活性之 间 的 双 向 负 效 应，从 而 进 一 步 抑 制 了 ＧＢＡ 活性 。 ［６］
Ｂｒａａｋ病理分 期 理 论 认 为，帕 金 森 病 病 理 改 变 是一个逐步累及整个大脑的过程。该过程可能暗示 了异常蛋白的跨突触传递过程在不同神经元亚型易 损 性 的 差 异 ，以 及 不 同 细 胞 间 的 传 输 模 式 。 基 于 α－突 触核蛋白可以在细 胞 之 间 传 递 的 假 设，以 往 有 帕 金
总之，当 前 诸 多 证 据 正 在 逐 渐 阐 明 帕 金 森 病 与 相关遗传危险因素 之 间 的 关 系，相 关 神 经 元 细 胞 生 物学、生物能病理过 程 以 及 帕 金 森 病 相 关 神 经 退 行 性病变机制。通过回顾近年对帕金森病发病机制的 研 究 ，我 们 完 全 有 理 由 认 为 ，在 不 远 的 将 来 可 以 通 过 精 确 靶 向 药 物 治 疗 ，甚 至 治 愈 帕 金 森 病 。
神经炎性反应被认为是帕金森病发病机制的一 个重要组成部分，其 理 由 如 下：（１）流 行 病 学 资 料 提 示，使用非甾体类抗 炎 药 物 的 患 者 中 帕 金 森 病 患 病 率较低。（２）全 基 因 组 关 联 研 究 的 荟 萃 分 析 揭 示， ＨＬＡ 位点与帕金森病患病风险相关。（３）炎症信号 通路与帕 金 森 病 患 病 风 险 有 关，而 且 独 立 于 ＨＬＡ 位点。（４）帕金森病患者使用含有 ＰＫ１１１９５ 配基的 单光子发射计算机 断 层 摄 影 检 查 时，发 现 活 化 后 的 小胶质细胞。（５）帕 金 森 病 患 者 的 尸 体 解 剖 提 示 存 在促炎介质。有假 设 认 为，神 经 元 损 伤 会 引 起 小 胶 质细胞活化及 ＴＮＦ－α和白细胞介素 １－ｂ释 放，后 者 进一步加重神经元损伤，并由此形成恶性循环 。 ［９－１０］
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中华老年心脑血管病杂志２０１４年９月 第１６卷 第９期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｓｅｐ ２０１４，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ．９
森病患者尸体解剖 发 现，移 植 到 患 者 大 脑 的 多 巴 胺 能神经元中 出 现 了 α－突 触 核 蛋 白。 最 近，α－突 触 核 蛋白被确认可以在神经元之间传递。在健康小鼠纹 状体下部接种人工 合 成 的 α－突 触 核 蛋 白，可 导 致 小 鼠多巴胺能神经元 死 亡，而 残 存 的 细 胞 中 可 检 出 α－ 突触核蛋白包裹体 。 ［７］ 溶酶体功能障碍可促进 细 胞 之间传递 α－突 触 核 蛋 白 的 数 量。 上 述 结 果 加 深 了 人们对于帕金森病 发 病 机 制 的 认 识，也 验 证 了 最 佳 的动物模型可模拟人类帕金森病的病理生理发生过 程 ，同 时 还 可 用 于 测 试 相 应 的 实 验 性 疗 法 。
此外 有 证 据 表 明，失 营 养 支 持 可 能 与 帕 金 森 病 患者逐渐加重的病情有关。帕金森病患者黑质的脑
源性神经营养因子和神经生长因子处于较低水平， 而胶质细胞源性神经营养因子的水平保持正常。神 经营养因子可以上 调 钙 离 子 缓 冲 蛋 白，是 已 知 的 抗 氧化酶和抗凋亡因 子，并 且 在 动 物 模 型 中 起 到 防 神 经毒性作用。
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０１２６．２０１４．０９．００１ 作者单位：２００２３５ 上海市第八人民医院神经内科
源自文库
常染 色 体 隐 性 遗 传 的 帕 金 森 病 ＰＩＮＫ１ 基 因 之 间 存 在相互作用。
线粒体功能障碍也显然与帕金森病发病机制有 关。一项针对常染色体隐性遗传性少年型帕金森综 合征的观察研究表 明，线 粒 体 毒 素 可 引 起 帕 金 森 综 合征。黑质纹状体多巴胺能神经元属于高耗能神经 元，而 ｐａｒｋｉｎ、ＤＪ－１和 ＰＩＮＫ１ 基 因 突 变 对 正 常 线 粒 体功能有毒性作用。α－突触核蛋白介导的神经 退行 性病变中，选择性损 害 神 经 元 的 机 制 也 可 能 与 细 胞 能量代谢有关。黑质纹状体多巴胺能神经元需要维 护 大 量 的 突 触 ，其 中 每 一 个 神 经 元 胞 体 就 有 ４０ 万 个 突触。因此，线粒体 功 能 障 碍 极 易 影 响 到 上 述 神 经 元胞体所需大量 能 量 的 摄 取 过 程。 此 外，单 个 转 录 因 子 过 氧 化 物 酶 增 殖 体 激 活 受 体 辅 激 动 子 （ＰＧＣ）１α 已证实与线粒体运转有密切关系。全基因组分析多 个基因表达数据后发现，ＰＧＣ１α与 帕 金 森 病 患 病 风 险有关，并 且 帕 金 森 病 患 者 尸 体 解 剖 发 现 大 脑 中 ＰＧＣ１α的表达降低。亦有研究证明，ＰＧＣ１α和 ｐａｒ－ ｋｉｎ基因异 常 导 致 的 线 粒 体 功 能 障 碍 有 关，高 表 达 ＰＧＣ１α可有效 抵 御 中 毒 性 帕 金 森 综 合 征。 目 前 有 少量证据 表 明，α－突 触 核 蛋 白 聚 集、ＰＧＣ１α 基 因 表 达与线粒体功能障碍之间存在关联。一项平行研究 证实，正常的微管功能依赖于微管磷酸化ｔａｕ 蛋 白、 富亮氨酸 重 复 激 酶 ２、α－突 触 核 蛋 白 以 及 线 粒 体 转 运，而 微 管 磷 酸 化 ｔａｕ 蛋 白 和 富 亮 氨 酸 重 复 激 酶 ２ 也已被认为与散发性帕金森病有关。
参考文献
［１］ Ｈｉｒｓｃｈ ＥＣ，Ｊｅｎｎｅｒ Ｐ，Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ Ｓ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎ－ ｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１３，２８：２４－３０．
［２］ Ｂｅｚａｒｄ Ｅ，Ｙｕｅ Ｚ，Ｋｉｒｉｋ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｌｉｍｉｔｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１３，２８：６１－７０．
溶酶体功能障碍是帕金森病中符合孟德尔遗传 规律的最常见病 因 之 一。 其 中 ＞３％ 的 散 发 性 帕 金 森病和２５％的 青 少 年 型 帕 金 森 病 是 葡 萄 糖 脑 苷 脂 酶基因（ＧＢＡ）异 常 编 码 导 致 突 变 所 致 。 ［３－４］ 以 纯 合 子或杂合子遗传 的 ＧＢＡ 突 变 还 可 引 发 高 雪 病。 已 知 ＧＢＡ 涉 及 溶 酶 体 的 正 常 功 能，它 与 α－突 触 核 蛋 白的相互作用是相关研究领域的热点。近年研究表 明，杂合子 ＧＢＡ 突变患者 黑 质 中 ＧＢＡ 的 活 性 降 低 ５８％。然而 ３３％ 的 散 发 性 帕 金 森 病 患 者 黑 质 中 ＧＢＡ 的活性亦偏低，提示两者（杂合子 ＧＢＡ 突变患 者和散发性帕金森 病 患 者）的 发 病 机 制 可 能 有 所 重 叠。体外研 究 表 明，野 生 型 ＧＢＡ、α－突 触 核 蛋 白 和
自噬 是 指 神 经 元 处 理 异 常 蛋 白 质 的 过 程，帕 金 森病的关键蛋白为 α－突触核蛋白。α－突触核蛋白的 基因异常，包括基因 重 复 表 达 或 突 变 均 可 导 致 帕 金 森病。此外，全基因组关联研究表明，α－突触核蛋 白 基因是散 发 性 帕 金 森 病 最 主 要 的 单 一 遗 传 危 险 因 素。异常或 过 量 的 α－突 触 核 蛋 白 可 导 致 神 经 元 死 亡。神经元处理可溶或不溶性蛋白质的正常过程依 赖于溶酶 体 和 泛 素－蛋 白 酶 体 系 统 的 完 整 运 作。 上 述过程出 现 障 碍 或 者 α－突 触 核 蛋 白 寡 聚 体 饱 和 水 平异常，可导致 α－突 触 核 蛋 白 聚 集 和 Ｌｅｗｙ 小 体 包 裹体的 形 成。α－突 触 核 蛋 白 形 成 异 常 可 溶 性 ＮＳＦ 附着蛋白受 体 复 合 物 （ＳＮＡＲＥ 蛋 白 复 合 物 ），会 引 起突触功能障碍及轴突后部坏死 。 ［２］
［５］ Ｃｌｅｅｔｅｒ ＭＷ，Ｃｈａｕ ＫＹ，Ｇｌｕｃｋ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ ｉｎ－ ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ，２０１３，６２：１－７．
［３］ Ｗｉｎｄｅｒ－Ｒｈｏｄｅｓ ＳＥ，Ｅｖａｎｓ ＪＲ，Ｂａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉ－ ｄａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ｂａｓｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃｏｈｏｒｔ．Ｂｒａｉｎ，２０１３， １３６：３９２－３９９．