颗粒剂相关问题

中药颗粒剂的制备及常见问题的解决办法

颗粒剂系指药材提取物与适宜的辅料或与部分药材细粉混匀，制成的干燥颗粒状剂型。颗粒剂的一般制备工艺过程分为：提取浓缩、精制、制粒、干燥、整粒、包装等步骤。

1 处方设计

中药颗粒剂常采用以水做溶媒提取、浓缩、干燥而制成的浸膏为原料，其具有吸湿性强的特点，富含粘液质及多糖类物质，因此在浸膏原料中宜加入适量的辅料以改善吸湿性、成形性、崩解度与溶出度等性质。在设计制剂处方时，一般的步骤是：首先，全面掌握提取物有效成分及有效成分性质，提取物的理化特性，及提取物的日服用剂量，再用制剂学参数考察选用单一的或多种辅料。其次，用粒径、比表面积、休止角、溶化性、堆积度、CRH（临界相对湿度）等参数指导处方设计，并运用其中的参数为指标，选择辅料的用量及加入方法。最后，经小试并用中试验证，以确定颗粒剂的制剂处方。

形成颗粒剂的制剂处方后，根据中药材处方（汤剂处方）的日服生药量及提取物的回收率，确定颗粒剂的每日剂量，有日服次数确定颗粒剂的每次服用剂量。

2 提取浓缩工艺优选

为保证颗粒剂的处方功能主治不变，其提取工艺设计一般应该遵循以下原则2.1以中医基础理论为指导，充分发挥颗粒剂的复合作用，颗粒剂的处方多以汤剂改变而来，而中医处方结构严谨，在设计提取工艺路线时应充分考虑处方的组成，运用方剂的组法、方药的理论必须强调颗粒剂药味的复合作用不能将处方各药一味一味地单煎，否则势必影响到药物的疗效。然而在现实生产中，由于药品标准的升高，为了使某种有效成分定性或定量指标能达到要求，药厂生产往往较多的采用单提某种药材的方法来处理此问题。

2.2 应用现代科学技术，尽量保留有效成分，除去无效成分等杂质，在设计提取工艺路线时，应以有效成分为指标，选择和比较提取方法再确定工艺路线。

2.3对特殊药材、特殊有效成分作特殊处理，如：用“双提法”提取挥发油；黄芩选用沸水投料，而不用冷水投料等等。

2.4 应考虑颗粒剂的成型需要，浸膏量太多或太粘，需要进一步采用合适的方法进行精制或除去杂质。

2.5 提取工艺路线应与生产企业的生产设备、生产条件相适应。

3 成型工艺

在颗粒剂成型过程中可能出现的问题有：

3.1 浸膏粘性过大，制粒成型困难

中药颗粒剂生产制备过程中，浸膏本身往往起到粘合剂的作用，当浸膏粘性过大，浸膏易吸附辅料相互聚集成细小团块，若浸膏量小不易搅拌均匀，若浸膏量大则物料易聚结成较大的团块，使制粒发生较困难，制粒时筛网上会出现“疙瘩”。并且制得颗粒容易产生花斑，以上现象可以选用以下途径来解决：

①从浸膏的提取工艺着手，根本上改善浸膏粘性。在保证药效及有效成分定性、定量质量检测的前提下，采用正交设计试验，优选提取与精制工艺，在最大限度保留有效成分的同时更多地去除无效成分（里含较多的粘性物质），如采用包煎或水提醇沉、过滤等方法使粘液质、蛋白质、多糖等粘性成分不提出或除去。②在剂量处方允许的范围内，选用适宜的辅料，并确定辅料的种类、用量及加入方法。

③可以将浸膏的相对密度增大，降低其含水量使之成为稠浸膏或者直接采用真空干燥或喷雾干燥使之呈干浸膏后粉碎，再与辅料混匀加入高浓度的乙醇迅速制粒，此时软材易于挤压过筛，也易干燥。采用这两种方法都要对乙醇浓度和用量进行优选。

④浸膏粘性大而用量小时，在加入润湿剂之前，浸膏应与辅料充分搅拌均匀，从而防止搅拌不均匀而产生相互聚集呈细小团块进而产生颗粒花斑，为了达到其充分搅拌均匀的目的，我们可采用浸膏用适宜润湿剂稀释后分次缓慢加入或将稀释后的浸膏呈雾状喷入，制成软材。

⑤浸膏粘性大且用量大时，可以采用二次制粒法，即先取半量以上（约2/3左右）的浸膏与全量的辅料混合制粒，此次操作可以不考虑颗粒的一次得率，烘干后，粉碎成粉状再与余下的浸膏混合制粒。

⑥改变制颗粒方法，如采用一步制粒法或浸膏稀释后用喷雾制粒法制粒。

3.2 颗粒色泽深浅不匀，或存在杂色点花斑等现象

原因分析及解决办法

①浸膏与辅料未充分搅匀

②辅料含水量偏高，或放置一段时间后吸湿而引起辅料结块、吸潮、制粒后易产生杂色斑点。解决办法：防止辅料吸潮一般现粉现用,并且制粒前辅料应先充分干燥.

③设备、容器等卫生清场不彻底造成颗粒杂色点，要求设备、容器等清场卫生合格。

④颗粒干燥温度不一，干燥床未及时勤翻，颗粒粘结底板，造成颗粒花斑，颗粒干燥时应注意干燥床内物料必须处于沸腾状态，干燥温度掌握先低温后高温，特别是在用糊精、木糖醇、山梨醇等辅料制粒时，开始温度不能太高，控制在60℃以下，待颗粒变硬后，方可升温，否则物料极易粘结底板。

⑤筛网安装松紧不均匀，制粒机上筛网两头紧，中间松，或者中间紧两头松，都可以造成在制粒过程中，颗粒成型困难，松的地方颗粒颜色深，紧的地方颜色浅而产生花斑。解决办法：筛网安装要求松紧均匀一致。

⑥此外，可选用新型制料设备或方法如一步制粒机，干法制粒等来解决此一现象。

3.3 溶化性差

颗粒的溶化性是可溶性颗粒生产过程中一个重要的质控点，也是成品质量标准的一个检测指标。要解决颗粒剂溶化性差的问题，首先要从中药材的前处理和提取操作工艺抓起。药材投料前必须根据其特性分别进行前处理，包括清洗、浸润、切制饮片、低温干燥等，按中药材炮制规范进行炮制加工后，除去原料药钊表面的灰尘、泥沙及容易脱落的腺毛和木栓组织等杂质。

水提取时要特别注意加强煎液的初滤、续滤和精滤。初滤可利用多能罐的抽滤

器加适当滤网滤过，经过初滤的药液再经过离心沉降，也可采用乙醇沉淀、或絮凝澄清技术、高速离心技术等尽可能除去水提液中的粘液质、糖类等物质，用澄清滤过后的提取液进行浓缩。浓缩时注意温度不能过高，最好减压浓缩，一般温度控制在80℃以下，以免浓缩过程中局部焦化产生焦屑而影响产品质量。注意浓缩收膏时稠膏的相对密度不应过大，一般控制在1.2即可。

颗粒于燥时也要注意控制好温度，避免升温过快和局部温度过高。否则可造成颗粒表面形成一层硬膜或含糖成分焦化而影响颗粒的溶化性。采用喷雾干燥或一步制粒工艺所制得的颗粒溶化性较好。

此外，在颗粒剂的整个生产过程中都要特别注意防止异物带入，如铁屑、木屑、纸屑等，如有混入应及时清除。

3.4 矫味、矫嗅

此外，口感较差的颗粒剂，还要考虑矫味、矫嗅，可采用以下方式：

1 在不改变药物疗效的情况下，对原材料进行加工炮制，或改变提取、精制工艺，去除或掩盖产生口感较差的成分，如某处方中含地龙药材，考虑将其醋制，减弱了它散发的腥臭味，而未降低其疗效。大大改善了颗粒剂的口感。

2 在颗粒剂日服剂量允许的情况下，在制粒成型时，选用一些矫味、矫臭剂，并考虑不加大辅料的用量，选用新型的矫味、矫臭剂。最常用的矫味剂有:①甜味剂。如：蔗糖、橙皮糖浆、构嫁糖浆等。可掩盖咸味、涩味和苦味；②芳香剂，如：薄荷油、桂皮油、橙皮油、拘椽油、茵香油等，可掩盖药物的不良臭味；③胶浆剂，如：西黄省胶浆、琼脂胶浆、海藻酸钠液等，能减轻某雌药物的刺激性，掩盖辛辣味。

3考虑用β—环糊精对产生不良气味的药物提取物进行包裹，制成β-环糊精包合物，再制成颗粒。

4用以HPMC作透明衣的主料或其它包衣材料将制成的颗粒剂包衣。通过包衣工序后，掩盖了颗粒剂的不良气味，最终起到矫味、矫臭作用。