2004年诺贝尔化学奖

2004年诺贝尔化学奖
1 ̖ 生物体内蛋白质的两种降解过程:
• 一种：溶酶体，不需要能量，无选择性的降解。 主要是降解细胞通过胞吞作用摄取的外源蛋白 质。
• 另一种：需要能量，高效率、指向性很强的降解 过程。比如多数细胞内的蛋白质降解。这个过程 需要泛素调节蛋白质降解，即泛素—蛋白酶体途 径( UPP )介导的蛋白水解过程
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8090%
异常蛋白
短周期蛋白 内质网相关
蛋白 长周期蛋白
1020%
膜蛋白 细胞外蛋白
泛素-蛋白酶体途径 溶酶体途径
氨基酸 小肽
2 ̖ 泛素调节的蛋白质降解概述
• 蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待 降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记 （蛋白质的泛素化），接着这些泛素化的蛋白质 进入细胞的蛋白酶复合体的活性位点，蛋白质被 降解成7~9个氨基酸长度的短肽片段后，从蛋白酶 体的另一段被释放。
• 阿弗拉姆·赫尔什科1937年出生在匈牙利，犹太 后裔，13岁移民以色列，现年67岁，1969年在耶 路撒冷希伯来大学获得医学博士学位，曾在旧金 山加州大学从事研究，1972年起在以色列工学院 任教。2004年10月6日获诺贝尔化学奖
• 欧文·罗斯现年78岁，1952年在芝加哥大学获得 博士学位，现就职于美国加利福尼亚大学欧文分 校。三名获奖者自20世纪70~80年代以来就一直致 力于这一领域的研究。
阿龙·切哈诺沃
阿弗拉姆·赫尔什科
欧文·罗斯
• 阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）博士，以 色列生物学家、化学家，第一位获得科学类诺贝 尔奖的以色列人， 以色列人文和自然科学院院士、 美国国家科学院外籍院士、中国科学院外籍院士， 中国南京大学名誉教授，南京大学化学与生物医 药科学研究所所长。1947年生于以色列海法， 1981年在以色列海法工学院获医学博士学位， 1984年在麻省理工学院从事博士后研究，1980年 在以色列海法市工学院任教，1992被聘为教授。 2004年诺贝尔化学奖。2013年12月19日当选中科 院生物化学部外籍院士。
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泛素介导的蛋白质降解
2004年诺贝尔化学奖
一 ̖ 人物简介 二 ̖ 泛素介导的蛋白质降解的内容 三 ̖ 泛素介导的蛋白质降解的应用 四 ̖ 展望
一 ̖ 人物简介
2004年度诺贝尔化学奖授予两位以色列科学家阿龙·切哈诺 沃、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰 他们发现了泛素调节的蛋白质降解，也就说说他们发现了一 种蛋白质死亡的重要机理。
• （5）重复最后一 步，直至蛋白质上 连接的多个泛素形 成一条短链；
• （6）泛素短链在 蛋白酶体开口处被 识别，泛素标记物 被切除，蛋白质被 切割成小片段。
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泛素分子 被激活 被激活的泛素分子 E3
E2 激 活
E1
多泛素化
E2
需降解的
蛋白质
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ATP
蛋白酶体 降解
• 在活性位点目标蛋白质被降解成7~9个氨基酸长度 的短肽片段后，从蛋白酶体的另一段被释放。此 外，19S复合物上还含有一种异肽酶，能够将泛素 从底物蛋白质上除去。因此，蛋白酶体本身对蛋 白质并没有选择性，具有选择性的是E3酶，它只 对待降，三位科学家及其成员们发现了 与此相关的3种酶，分别命名为E1、E2、E3，并且 在据此提出了“多步泛素引发”假说，即在人体 细胞中含有多种E1酶、E2酶、E3酶。蛋白质在细 胞内的降解的过程： • （1）1、E1类酶激活泛素，该过程需要ATP（三磷 酸腺苷）提供一定能量； • （2）泛素分子被转移到E2酶上； • （3）E3酶识别待降解的目标蛋白质（靶蛋白）， E2-泛素复合物结合到目标蛋白质附近，泛素标记 物从E2酶转移到目标蛋白质上； • （蛋白质的泛素化） • （4）E3酶释放已被泛素标记的蛋白；
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泛素含有76个氨基 酸残基,广泛存在 于真核生物,目前 尚未发现泛素存 在于原核生物 中，泛素的氨基 酸序列极其保 守。泛素基因主 要编码两种泛素 前体蛋白质:一种 是多聚泛素,另一
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泛素—蛋白酶体途径 ( upp )
由泛素( ubiquitin, ub) 以及一系列相关的酶组成。 除泛素以外还包括4 种 酶家族:泛素活化酶 ( E1 ) 、泛素偶连酶 (E2)也称泛素载体蛋白 、 泛素-蛋白连接酶( E3) 和蛋白酶体 (proteasome) 。
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• 靶蛋白通过被泛素途径的酶E2或E3识别而被泛素 化修饰，通常是通过识别靶蛋白的特定Lys 残基 而将泛素连接到靶蛋白上。有时对靶蛋白的识别 还需要特定位点的磷酸化并且要达到一定的磷酸 化阈值。
• 除此之外还有另外两种识别机制，即N-end 规则 和一种新的区别于N-end 规则的N 端氨基酸残基 识别机制
• 1970年代末，赫什科借着带薪休假的机会，带着 当时还是博士后的切哈诺沃，到美国费城福克 斯·蔡斯癌症研究中心的罗斯实验室进行访问研 究，在那里完成了三位获奖者的大部分合作研 究，发表了一系列生物化学论文。
• 在宣布大厅，切哈诺沃笑言，还没来得及把消息 告诉亲朋好友，也没想以后怎么用这笔奖金， “在此刻，我觉得我已经不是我自己了！当记者 问到，作为一名非美国人赢得科学类的诺贝尔奖 有什么感受，他激动地说：“我深深为我的祖国 感到骄傲！”切哈诺沃还说，他相信他们的发现 对攻克癌症以及多种疾病会有很大帮助。
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• 每个人体细胞中含有30000个呈桶状蛋白酶体，他 们能够将几乎所有的蛋白质降解成7到9个氨基酸 长度的肽链。蛋白酶体降解蛋白质的活性中心位 于桶状结构的中心，与细胞中其他部分隔绝。进 入活性部位的唯一通路是“锁”（lock，一种19S 的复合物），它能够识别被泛素化的蛋白质，破 坏其折叠结构，并辅助蛋白质穿过蛋白酶体的狭 窄通道，进入位于桶状结构中 心的活性位点。
• N-end 规则一般是针对于不稳定的蛋白质而言(若 N 端第一个氨基酸是Phe、 Leu、 Trp、Tyr、 Ile、 Arg、Lys和His等时此蛋白质为不稳定蛋白 质)[27]，泛素系统识别靶蛋白N端的不稳定氨基 酸，然后将泛素连接到靶蛋白特定或非特定的Lys 残基的ε氨基基团上。