DMD疾病的诊断策略

01
DMD/BMD疾病概述
1. 杜氏肌营养不良症（DMD,OMIM:310200)也称 假肥大性肌营养不良，为X-连锁隐性遗传。
2. 是由于DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎 缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性 坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。
3. 一般男性发病，占出生男婴的20-30/10万例发 病。我国的发病率约为1/3853，估算全国患者 约70000人。
确诊需基因检测发现 DMD 基因致病性缺陷或肌肉活检发现 Dystrophin 蛋白异常。 基因检测对 DMD/BMD 诊断具有重要价值。基因检测有多种不同方法，疑诊 DMD/BMD，一般先用多重
连接探针扩增技术（MLPA）检测 DMD基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常，再用高通 量测序技术（NGS）检测微小突变。 随着 NGS 技术和生物信息学分析的发展，目前可用高通量测序一步法同时检测拷贝数变化和微小突变。
DMD基因变异类型
缺失重复突变为主，其次为无义突变
DMD/BMD的诊治策略
NGS检测助力DMD/BMD的临床诊断与鉴别
02
DMD/BMD的诊断
幼儿期运动发育轻度迟滞，儿童期（5～6 岁）运动能力开始下降，并出现步态异常、跟腱挛缩、腰椎前 凸等变化，查体可见明显双腓肠肌假肥大现象。结合血肌酶谱明显升高、肌电图呈肌源性损害，可临床 疑诊DMD。
https:///disease/duchenne-muscular-dystrophy/causes-inheritance
女性X染色体失活机制
X染色体失活，属于表观遗传学研究内容。在胚胎发育过程中，哺乳动物雌性细胞的两条X染 色体中有一条会通过X染色体失活机制随机失活。失活染色体又称巴氏小体，呈异染色质状 态，其CpG岛高度甲基化，组蛋白H4不被乙酰化；而在另一个细胞中同一条染色体又可以是 活化的呈常染色质状态。
除上述症状外， 还可表现出四肢 近端肌萎缩、 Gowers征、腰前 凸、鸭步逐渐加 重，下蹲不能起 立，上楼更加困 难，常有踝关节 挛缩。
上述症状进行性 加重，马蹄内翻 足明显，行走很 困难或不能行走。 虽无明显心脏症 状，但超声心动 图常显示左心房 和左心室扩大。x 线检查可有脊柱 侧弯。
患者表现为起居 等生活不能自理， 需用轮椅外出活 动，常有双膝关 节、髋关节、肘 关节挛缩，脊柱 侧弯，摸头困难， 曾经肥大的腓肠 肌逐渐萎缩。来自DMD/BMD的鉴别诊断
其他类型肌营养不良 能够引起肌酶明显升高并有 假肥大体征的其他类型肌营养不良，包括肌聚糖 蛋白病（sarcoglycanopathy）、肢带型肌营养 不良 2I、肢带型肌营养不良 2B、肢带型肌营养 不良 2A 等。
肌聚糖蛋白病也可儿童期起病，10 余岁丧失行走 能力，特别是女性患儿需要重点鉴别。
DMD临床表型
新生儿时 期至3岁前
3～5岁
6～9岁
10～12岁 13—17岁
18岁以上
主要表现为运动 发育延迟，多数 患儿在18个月后 开始走路，行走 能力比同龄儿差。 出生后患儿的血 清肌酸激酶水平 就显著升高，可 为 正 常 值 的 1020倍。
主要表现为双小 腿腓肠肌肥大、 足尖走路、易跌 跤，上楼梯、跳 跃等运动能力较 同龄儿明显落后。 患儿有翼状肩胛， 双膝反射减弱， 双踝反射正常，5 岁左右血清肌酸 激酶达最高峰， 可为正常值的 50～100倍
➢ 细而长的肌细胞（又称肌纤维）膜上含丰富的蛋白， 这些蛋白相互作用来维持肌纤维张力以及使得肌肉组 织在收缩和被拉长中不收损伤。
➢ 附着在心肌质膜（Sarcolemma）的抗肌萎缩蛋白就 是其中之一，其在肌细胞骨架与细胞外基质的连接起 着支持固定作用。同时，该蛋白还可能在化学信号的 传导中起着重要作用。
需要轮椅
<13岁
16岁以后
-
蛋白分子量
<5%
>20%
X染色体失活偏倚情况
DMD遗传
女性携带者生育DMD男孩的概率为1/4. 女性携带者生育女孩携带DMD的概率为1/4 女性携带者通常不会像男性一样表型严重。 背部、腿部和手臂的肌肉较弱，容易疲劳。 携带者可能有
心脏问题，可能表现为呼吸急促或不能做适度运动。 心脏 问题，如果不治疗，可能是相当严重的，甚至危及生命。 极少数情况下，某些女性携带者因为X染色体失活发生偏倚， 也会表型出很严重的表型。 DMD基因检测可以辅助全面评估家系携带情况及再发风险
表现为全身肌肉 萎缩、脊柱侧弯、 关节挛缩进行性 加重，生活完全 不能自理，呼吸 困难，二氧化碳 潴留，常因肺部 感染诱发呼吸衰 竭和心力衰竭
佚名. 中国假肥大型肌营养不良症诊治指南[J]. 中华神经科杂志, 2016(1):17-20.
DMD/BMD肌肉活检
进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。通过免疫组化或免疫荧光染色，可以发现 肌膜上的Dystrophin蛋白表达完全或部分缺失。
DMD/BMD的临床诊断策略
DuchenneMuscularDystrophy/BeckerMuscularDystrophy
baby诺安
20200827
CONTENTS
目 录
01 D M D /B MD 疾病 02 D M D /B MD 的诊 治策略
03 总 结
DMD/BMD疾病概述
是最常见的一类进行性肌营养不良症
a:正常 c:BMD
b:DMD d:携带者
https://genereviews
DMD与BMD
Becker型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因DMD基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于 Duchenne型肌营养不良。
发病时间
DMD
<5岁
BDM
儿童或成人
女性携带者
-
CK水平
>10x
>5x
2-10x
DMD基因
➢ X染色体短臂的Xp21.2位点上的抗肌萎缩基因编码的 蛋白(Dystrophi)
➢ 是目前已知的人类30,000个编码蛋白的基因组中最大 的基因，其长度覆盖了2.2Mb，约占人类基因组的 0.1%。包括了79个外显子和78个内含子，并带有 11.5kb 的开放阅读框
➢ 抗肌萎缩蛋白主要分布于肌肉组织和心脏组织的细胞 中，少量也存在神经细胞中。