中国药科大学药物化学ppt课件

N
去甲吗啡， DA
适应症
治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛 药
10mg (im), T1/2=3 h HO
O HO
HCI/H2SO4
N
副作用
Mu (μ) 受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg;
呕吐 便秘 产生欣快幻觉 耐受性,依赖性 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》
理想的镇痛药
HO
呋喃环开环
PH<3
H+
O
阿扑吗啡
HO
N
阿朴吗啡
H3C N
兴奋呕吐中枢， 起到催吐的作用
HO
OH
治疗吞服毒物
而不能施行洗胃术的病人。
制剂要求
PH3-5
避光
HO
中性玻璃
O
充氮和焦亚硫酸钠
EDTA-Na
HO
N
吗啡的代谢
很强的首过效应，硫 酸和葡萄糖醛酸6:1， HO
IA
O
HO
葡萄糖醛酸,A
HO
O HO
N
吗啡的酸碱两性
酸性
HO
O
HO
碱性
N
经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到； 阿片中含量约9-15%
吗啡的不稳定性
3-酚羟基 (双吗啡)
HO 3
O
氧化 N
HO N
光、金属离子 、中性和碱性条件下促进氧化
双吗啡，毒性较大
[O]/hv CH3 N
H3C N
HO
O
OH HO
O
OH
吗啡的不稳定性
结构简化
HO
3
O
7
8
HO
6
17
N
第二节 合成镇痛药
Synthetic Analgesics
合成镇痛药的分类
1),吗啡喃类Morphinan 2),苯并吗喃类Benzomorphane 3), 4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine 4), 4-苯胺哌啶类anilidopiperdines
治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣 快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的 副作用；
选择性激动剂
Mu (μ) ： μ1：疼痛 μ2：呼吸抑制、欣快感
Kappa() ： 疼痛
Delta():疼痛 、呼吸抑制、欣快感
吗啡的结构改造
Molecular strip tease
二) 吗啡的衍生物-结构的限制
HO
kappa 受体激动剂 (1/6 Morphine)
镇痛效力为吗啡的1/3
副作用小
第一个用于临床的
N
非麻醉镇痛药
喷他佐辛
烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安
HO
N
喷他佐辛的代谢
结和反应,IA
HO
N
T1/2= 3~4 hr 口服剂量：注射剂量= 2：1
-OH,-COOH,IA
关键药效基团必须保留
受体结合模式
必须是左旋体
二) 吗啡的衍生物-结构的扩展
结构的修饰
HO 3
O
7
HO
6
8
17
N
3-羟基的修饰
烷基化 活性和成 瘾性均下降 HO 3
O
HO
H=CH3 可待因20% H=CH2CH3 狄奥宁
N
10%, O-脱甲基 CYP2D6
CHH3OO
O HO
N-脱甲基
可待因
弱的mu 受体激动剂 镇痛活性只有吗啡的20% 用于治疗中等程度的疼痛 止咳药 口服
布托啡诺
T1/2=3~4 hr
HO
百度文库
N OH
-OH, IA
2) 苯并吗喃类
喷他佐辛Pentazocine
镇痛新, Talwin
HO
HO
O
HO
N
IV
III
N
喷他佐辛Pentazocine
HO
有旋光性，左旋体 活性为右旋体的20倍
易溶于氯仿,甲醇和乙醚
N
喷他佐辛
mu 受体弱拮抗剂 (1/30 naloxone)
N
3-羟基的修饰
1898, Bayer
欣快感上升，HIV ↑
C环的修饰
H6=--C=O 氢吗啡酮(8 fold, ) 14 -OH 羟吗啡酮, (10 fold, )
HO
6
O
C
14
N O
双键还原，活性增 强
蒂巴音
E环的修饰
HO O HO
N
3-5 carbons
Receptor binding model
受体结合模式
HO O HO
17-N取代基
N
N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗 剂
盐酸纳洛酮
Naloxone Hydrochloride
Mu受体拮抗剂
HO
HO O HO
O O
N
HCI
N
OH
盐酸纳洛酮
理化性质：白色粉末，左旋体[]D-170-181;
临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类 药物中毒的解毒剂。
镇痛药的作用机理
药物
阿片 受体
激动中枢 阿片受体
镇痛药的作用机理
: 烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频 率增快，血压增高；
μ ：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 镇痛
μ1：
μ2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐 性
Κ：镇痛
镇痛药的起源
公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿 片）来治疗疾病
一）吗啡的结构和性质
HO
3
O4 7
HO
5 6
1
11
8 10
9
13
17
15 16 N
一）吗啡的结构和性质
左旋吗啡
1.五个环，五个手性中心
HO
I O IV
HO
III
2.I,II,IV共平面
3.V，椅式，前方
II
4.III，船式，后方
N
V
理化性质
针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯 仿；易溶于热乙醇；[]D=-130.9
HO
5),二苯基庚酮Diphenylheptanone
O
HO N
1),吗啡喃类Morphinan
布托啡诺( Butorphanol)
HO
强的 受体激动剂
受体拮抗剂
HO
N
OH
O
D
HO
双重激动剂-拮抗剂
N
布托啡诺
HO
活性比吗啡强6倍
N OH
呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂
副作用: 镇静,呕吐…
第八章 镇 痛 药
Analgesics
镇痛药
麻醉性镇痛药
呕吐, 便秘 成瘾性 产生欣快幻觉 耐受性, 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》
镇痛药
镇痛作用强大,临床用于锐痛--严重的创 伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧 烈疼痛
作用于CNS, 选择性抑制或消除痛觉。减 轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影 响意识
镇痛药的起源
1803，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗 啡 (Morpheus--Morphine,吗啡)
1833 工业化生产 1968, 确证吗啡的结构
HO
O
HO N
镇痛药物分类
一.吗啡及其衍生物 二.合成镇痛药 三.内源性阿片样物质
第一节 吗啡及其衍生物
Morphine and its Derivatives
3), 4-苯基哌啶类
盐酸哌替啶,Pethidine
度冷丁
HO
O HO
IV III
II
N
HCI
O
4
1
O
N
盐酸哌替啶
Hydrochloride Pethidine
HCI
O
4
1
O
N
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐