免疫治疗中致死性副作用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
免疫检查点抑制剂的致死性 副作用的机制和处理
Mechanism and treatment of lethal toxicity induced by immunological checkpoint inhibitors in cancer
irAE累及器官
内分泌系统
垂体炎、甲状腺功能异常
呼吸系统
理，2013年确诊为2型糖尿病，开始服用降糖药二甲双胍，格列齐特，血糖控 制可；30岁左右因视网膜黄斑变性视力减退，逐渐加重，目前仅为有光感
Case1—病史小结
2017年3月
诊断为左肺下叶低分化鳞 癌；EGFR野生型，ALK阴性 开始一线治疗行“GP+恩度”方 案治疗2周期，2周期后复查 左肺病灶稍缩小 （5.0*3.6cm）
2018年2月
复查提示肺部多发粟粒 结节较前无明显变化， 右侧肾上腺肿块 （5.6*2.7cm），较前 明显增大，考虑转移。 遂至他院行肾上腺切除 术
病史回顾
18
2018年9月 出现肿瘤进 展/复发
2018年11月5日 开始行纳武单 抗治疗
2017年6月 行全麻下“左下肺切除+系统性 淋巴结清扫+粘连松解术” 术后分期：左肺鳞癌 pT2N1M0 IIB期，术后给予GP 方案辅助化疗3周期之后患者 因无法耐受，未继续辅助化 疗。
2018年1月4日
自身抗体
4
除了针对T细胞调节的免疫，抗PD-1或PD-L1治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺 抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗PD-1治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲
状腺抗体；PD-1可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击
WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）中致死性irAE
Case1--治疗过程中irAE的监控及处理
22
2018年11月5日 nivolumab180mg
2018年12月2日
心肌酶谱仍然明显上 升，对症处理后下降 不明显，继续对症支 持治疗，考虑加用口 服麦考酚酯1g bid
2018年12月28日
复查心肌酶谱再次上 升，考虑口服麦考酚 酯疗效不佳，换用抗 胸腺细胞球蛋白 50mg/天，加强预防 感染
26.8
2.7
0.18 3.5~77
促甲状腺素
μIU/ml
三碘甲状腺原氨
酸
nmol/L
总甲状腺素
nmol/L
1.43
1.75
126.4
4.5 4
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0.5 0
3.1 1.4 118.6
2.29 1.29 130.8
0.25 0.49 74.39
0.04 0.58 90.18
2018年1月7日
复查心肌酶谱稍 上升，考虑麦考 酚酯副作用大， 继续甲强龙治疗
2018年11月20日
免疫治疗后患者出现 心肌酶谱明显上升， 考虑免疫治疗副作用 和重症医学科进行会 诊；IV级不良反应 给予的处理方案 • 停用欧狄沃 • 给与静脉输注甲
强龙80mg
2018年12月8日
加用抗免疫药物后， 心肌酶谱下降，强龙 逐渐减量
CTLA-4发生率约0.27% ✓多数合并出现严重的非心脏irAE，包括肌炎
和重症肌无力。总体死亡率高（46％），联 合ICI治疗明显高于单药治疗（67％对36％） ✓射血分数作为心脏irAE严重程度的衡量标准 的可靠性不足
✓非心肌炎的心脏毒性 ✓心包炎，心包填塞和具有心尖部心肌病的Takotsubo
超敏肌钙蛋白（hsTnI) pg/ml
0
0.42
1.6 2.48
1.15
0.3
0.28
0.21
0.1 0.07
B-型钠尿肽（BNP)
pg/ml
23.4 19.23
33.1 88.78 73.56 20.22 37.72 47.51 64.3 29.42
超敏C反应蛋白（hsCRP) mg/L
88.7 63.77
5.78 4.45
3.81 33.23 144.59 76.07 22.4 35.25
Case1—心电图结果
20
心电图、长程心电图、心脏彩超无明显异常
Case1--甲状腺功能检测结果
21
2018年10月 2018年11月 2018年11月 2018年12月 2018年12月 2018年12月 2018年12月 2018年12月 2019年1月 2019年1月 2019年1月
免疫相关肺炎
其它
血液毒性，肾脏毒性， 神经毒性，眼毒性
2
皮肤毒性
皮疹、白癜风、伴嗜酸性粒细 胞升高的药疹
心血管毒性
心肌炎、心包疾病、血管炎、 心律失常
消化系统
肝炎、胰腺炎、结肠炎
致死性irAE的可能机制
3
通过补体调节的抗免疫检查点反应
1
如：经CTLA-4抑制剂后的垂体炎，CD4+T细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平CTLA-
2018年4月-5月 行NP方案化疗两周期，每周期剂 量，后复查提示左肩及右髂骨转 移，在当地行局部放疗
Case1--心肌酶谱监测结果
19
检验项目
单位
检验结果
11月8日 11月20日 11月28日 12月3日 12月10日 12月19日 12月27日 12月30日 1月7日 1月11日
磷酸肌酸激酶（CK) U/L
2.04
2.7
3.15
1.54
1.81
2.47
8
游离甲状腺素 甲状腺球蛋白
pmol/l ng/ml
16.73 0.24
15.43 0.53
17.24 0.8
15.54 0.25
22.85 0.22
28.26 <0.04
27.48 <0.04
26.87 0.38
16.9
24.94
0.14
0.08
11.5~2
➢ ICI相关的心脏毒性可能非常严重，即使用免疫抑制剂治疗，导致残留的心脏效 应可能在数天到数周内死亡
心脏毒性的诊断和治疗（关于rechallenge，缺少数据）
16
➢ 对于严重程度的心脏受累，反对重新使用相同的ICI ➢ 只有一个已发表的病例描述了心脏irAE出现后再次使用ICI
患者ipilimumab治疗后发生非致死性扩张型心肌病，未使用皮质类固醇，后接受 pembrolizumab治疗并且未出现复发性心脏功能障碍，提示给予一种ICI后出现轻度心脏病的患者 可能会耐受另一类药物
心脏毒性的诊断和治疗
14
➢ 心肌活检是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合并 症的患者，可能不合适或不可行的
➢ 心脏MRI，对于心肌炎的检测分别具有76％和96％的敏感性和特异性 ➢ 由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏irAE筛查，心电图和肌钙蛋白
水平连续检测，特别是联合ICI治疗的患者 ➢ 射血分数用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性ICI相关性心
➢ 尚无数据用于指导出现ICI相关心脏毒性后使用相同的ICI或新的ICI类重新给药
case1
17
简要病史： • 63岁，男性，重度吸烟（吸烟指数30包年，戒烟10年） • 诊断为左下肺鳞癌 cT2N1M1c（双肺、胸膜、肝、右侧肾上腺） IV期
EGFR、ALK阴性，PD-L1 mRNA 87%阳性 • 既往史：2006年4月因心梗行冠脉搭桥；2006年间断发现空腹血糖偏高，未处
irAE发生率及死亡率
不同ICIs致死性毒性反应发生时间各异
7
➢ 致死性irAE主要发生于治疗早期 ➢ 不同药物发生时间不同
Ipilimumab 抗PD-1治疗 联合治疗
中位发生时间 40天 40天 14.5天
中位死亡时间 64天 43天 35天
随着ICI进入临床实践，IO副反应管理指南/共识陆续发表
0.04 0.72 103.5
0.03 0.94 135.2
0.09 1.06 129.2
0.25 0.62 96.56
0.13 0.6 113.1
0.14 0.8 116.7
0.55~4 .78
1.3~3. 1
66~18 1
游离三碘甲状腺原氨酸 pmol/l
甲状腺球蛋白 ng/ml
促甲状腺素 μIU/ml
10
➢ 大体相仿，细节存在差异
➢ 常见AE证据来源单一，证据局限
➢ 消化系统肿瘤等irAE谱不详 ➢ 东西方人群数据差异 ➢ 单药或仅ICPis为主，联合治疗经验不足
➢ 少见/罕见或致死性AE证据不足
ICI相关心脏毒性
11
✓心肌炎 ✓ICI心脏毒性最常见的表现 ✓nivolumab单药发生率约0.06%，PD-1联合
研究发现ipilimumab诱发的3级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，IL-17水平升高；ICI相关 心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上
调，包括CXCL10；接受ipilimumab和nivolumab联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细
胞因子的血清水平升高，包括IL-1Ra、CXCL10和TNF
23日
8日
20日
5日
10日
12日
19日
26日
2日
7日
11日 参考值
抗甲状腺过氧化
物酶抗体
IU/ML 28.43
32.07
28.29
16.45
14.43
13
20.42
13.84
13.32
13.97
12.14 0~35
游离三碘甲状腺
3.1~6.
原氨酸
pmol/l 3.97
2.93
3.04
1.51
1.59
指南解决了大多irAE管理问题
9
常见irAE
➢ 皮肤毒性 ➢ 胃肠道毒性 ➢ 肝脏毒性 ➢ 肺部毒性 ➢ 内分泌毒性
罕见irAE
➢ 心血管毒性 ➢ 血液毒性 ➢ 肾脏毒性 ➢ 神经毒性 ➢ 眼毒性 ➢ 骨骼肌肉毒性
Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95
涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案 ➢ 证据级别：均基于专家共识 ➢ 制定过程：多学科讨论 ➢ 管理基础：AE的严重程度 ➢ 治疗措施：是否停用 ICI，是否使用药物干预 ➢ 药物干预：大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，
其他免疫抑制剂为补救治疗
成功：解决了绝大多数irAE的管理
However
样综合征 ✓心肌纤维化，心脏骤停和充血性心力衰竭等
ICI相关心脏毒性
12
Nivolumab治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润
ICI心脏毒性的临床特征
13
➢ 男性中比女性更常见 ➢ 不同肿瘤存在差异：肺癌患者心包疾病更常
见（56%），而晚期黑色素瘤患者心肌炎 （41%）和血管炎（60%）更常见 ➢ 死亡率高，心肌炎、心包病和血管炎导致的 死亡分别为50%、21%和6% ➢ 多发生在ICI治疗的早期，持续时间长
2017.05
ESMO
2017.12
SITC
2018.02
ASCO
Hale Waihona Puke Baidu
2018.11
NCCN
Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. NCCN Guideline v1 2018 ；NCCN Guideline v１ 201９. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
肌炎的情况下射血分数可能保持不变
心脏毒性的诊断和治疗
15
➢ 一旦诊断ICI诱导的心肌炎或其他与ICI治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立 即开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗
➢ 可以使用的其他免疫抑制剂包括抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATGAM），英夫利昔单抗和他克莫司
肌酸激酶同工酶（CK-
MB)
U/L
74 1488
702
920 668.6
399
717
444 444.7
288
8.1
47
49.4
61.5
38.9
46.4
55.1
37 86.7 45.3
肌红蛋白（MYO)
ng/ml
62.43 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
686.01 649.29 463.41
4抗原的患者， CTLA-4阻断抗体可通过IV型（T细胞依赖性）和II型（IgG依赖性）的补体
激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎
存在同源抗原
2
T细胞交叉反应存在2种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被TCR识
别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性
细胞因子的产生
3
4
• 2009年至2018年1月Vigilyze数据 库中共有613例致死性irAE
• 不同药物所导致的致死性irAE不 同
• 心肌炎死亡率最高，达39.7%
ICI相关致死性毒性的发生率和类型(多中心数据系统分析)
5
• 出现irAE的中位时间为15天（3~543天）;从症状发作到死亡中位时间为32天 • 心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢
Mechanism and treatment of lethal toxicity induced by immunological checkpoint inhibitors in cancer
irAE累及器官
内分泌系统
垂体炎、甲状腺功能异常
呼吸系统
理，2013年确诊为2型糖尿病，开始服用降糖药二甲双胍，格列齐特，血糖控 制可；30岁左右因视网膜黄斑变性视力减退，逐渐加重，目前仅为有光感
Case1—病史小结
2017年3月
诊断为左肺下叶低分化鳞 癌；EGFR野生型，ALK阴性 开始一线治疗行“GP+恩度”方 案治疗2周期，2周期后复查 左肺病灶稍缩小 （5.0*3.6cm）
2018年2月
复查提示肺部多发粟粒 结节较前无明显变化， 右侧肾上腺肿块 （5.6*2.7cm），较前 明显增大，考虑转移。 遂至他院行肾上腺切除 术
病史回顾
18
2018年9月 出现肿瘤进 展/复发
2018年11月5日 开始行纳武单 抗治疗
2017年6月 行全麻下“左下肺切除+系统性 淋巴结清扫+粘连松解术” 术后分期：左肺鳞癌 pT2N1M0 IIB期，术后给予GP 方案辅助化疗3周期之后患者 因无法耐受，未继续辅助化 疗。
2018年1月4日
自身抗体
4
除了针对T细胞调节的免疫，抗PD-1或PD-L1治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺 抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗PD-1治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲
状腺抗体；PD-1可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击
WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）中致死性irAE
Case1--治疗过程中irAE的监控及处理
22
2018年11月5日 nivolumab180mg
2018年12月2日
心肌酶谱仍然明显上 升，对症处理后下降 不明显，继续对症支 持治疗，考虑加用口 服麦考酚酯1g bid
2018年12月28日
复查心肌酶谱再次上 升，考虑口服麦考酚 酯疗效不佳，换用抗 胸腺细胞球蛋白 50mg/天，加强预防 感染
26.8
2.7
0.18 3.5~77
促甲状腺素
μIU/ml
三碘甲状腺原氨
酸
nmol/L
总甲状腺素
nmol/L
1.43
1.75
126.4
4.5 4
3.5 3
2.5 2
1.5 1
0.5 0
3.1 1.4 118.6
2.29 1.29 130.8
0.25 0.49 74.39
0.04 0.58 90.18
2018年1月7日
复查心肌酶谱稍 上升，考虑麦考 酚酯副作用大， 继续甲强龙治疗
2018年11月20日
免疫治疗后患者出现 心肌酶谱明显上升， 考虑免疫治疗副作用 和重症医学科进行会 诊；IV级不良反应 给予的处理方案 • 停用欧狄沃 • 给与静脉输注甲
强龙80mg
2018年12月8日
加用抗免疫药物后， 心肌酶谱下降，强龙 逐渐减量
CTLA-4发生率约0.27% ✓多数合并出现严重的非心脏irAE，包括肌炎
和重症肌无力。总体死亡率高（46％），联 合ICI治疗明显高于单药治疗（67％对36％） ✓射血分数作为心脏irAE严重程度的衡量标准 的可靠性不足
✓非心肌炎的心脏毒性 ✓心包炎，心包填塞和具有心尖部心肌病的Takotsubo
超敏肌钙蛋白（hsTnI) pg/ml
0
0.42
1.6 2.48
1.15
0.3
0.28
0.21
0.1 0.07
B-型钠尿肽（BNP)
pg/ml
23.4 19.23
33.1 88.78 73.56 20.22 37.72 47.51 64.3 29.42
超敏C反应蛋白（hsCRP) mg/L
88.7 63.77
5.78 4.45
3.81 33.23 144.59 76.07 22.4 35.25
Case1—心电图结果
20
心电图、长程心电图、心脏彩超无明显异常
Case1--甲状腺功能检测结果
21
2018年10月 2018年11月 2018年11月 2018年12月 2018年12月 2018年12月 2018年12月 2018年12月 2019年1月 2019年1月 2019年1月
免疫相关肺炎
其它
血液毒性，肾脏毒性， 神经毒性，眼毒性
2
皮肤毒性
皮疹、白癜风、伴嗜酸性粒细 胞升高的药疹
心血管毒性
心肌炎、心包疾病、血管炎、 心律失常
消化系统
肝炎、胰腺炎、结肠炎
致死性irAE的可能机制
3
通过补体调节的抗免疫检查点反应
1
如：经CTLA-4抑制剂后的垂体炎，CD4+T细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平CTLA-
2018年4月-5月 行NP方案化疗两周期，每周期剂 量，后复查提示左肩及右髂骨转 移，在当地行局部放疗
Case1--心肌酶谱监测结果
19
检验项目
单位
检验结果
11月8日 11月20日 11月28日 12月3日 12月10日 12月19日 12月27日 12月30日 1月7日 1月11日
磷酸肌酸激酶（CK) U/L
2.04
2.7
3.15
1.54
1.81
2.47
8
游离甲状腺素 甲状腺球蛋白
pmol/l ng/ml
16.73 0.24
15.43 0.53
17.24 0.8
15.54 0.25
22.85 0.22
28.26 <0.04
27.48 <0.04
26.87 0.38
16.9
24.94
0.14
0.08
11.5~2
➢ ICI相关的心脏毒性可能非常严重，即使用免疫抑制剂治疗，导致残留的心脏效 应可能在数天到数周内死亡
心脏毒性的诊断和治疗（关于rechallenge，缺少数据）
16
➢ 对于严重程度的心脏受累，反对重新使用相同的ICI ➢ 只有一个已发表的病例描述了心脏irAE出现后再次使用ICI
患者ipilimumab治疗后发生非致死性扩张型心肌病，未使用皮质类固醇，后接受 pembrolizumab治疗并且未出现复发性心脏功能障碍，提示给予一种ICI后出现轻度心脏病的患者 可能会耐受另一类药物
心脏毒性的诊断和治疗
14
➢ 心肌活检是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合并 症的患者，可能不合适或不可行的
➢ 心脏MRI，对于心肌炎的检测分别具有76％和96％的敏感性和特异性 ➢ 由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏irAE筛查，心电图和肌钙蛋白
水平连续检测，特别是联合ICI治疗的患者 ➢ 射血分数用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性ICI相关性心
➢ 尚无数据用于指导出现ICI相关心脏毒性后使用相同的ICI或新的ICI类重新给药
case1
17
简要病史： • 63岁，男性，重度吸烟（吸烟指数30包年，戒烟10年） • 诊断为左下肺鳞癌 cT2N1M1c（双肺、胸膜、肝、右侧肾上腺） IV期
EGFR、ALK阴性，PD-L1 mRNA 87%阳性 • 既往史：2006年4月因心梗行冠脉搭桥；2006年间断发现空腹血糖偏高，未处
irAE发生率及死亡率
不同ICIs致死性毒性反应发生时间各异
7
➢ 致死性irAE主要发生于治疗早期 ➢ 不同药物发生时间不同
Ipilimumab 抗PD-1治疗 联合治疗
中位发生时间 40天 40天 14.5天
中位死亡时间 64天 43天 35天
随着ICI进入临床实践，IO副反应管理指南/共识陆续发表
0.04 0.72 103.5
0.03 0.94 135.2
0.09 1.06 129.2
0.25 0.62 96.56
0.13 0.6 113.1
0.14 0.8 116.7
0.55~4 .78
1.3~3. 1
66~18 1
游离三碘甲状腺原氨酸 pmol/l
甲状腺球蛋白 ng/ml
促甲状腺素 μIU/ml
10
➢ 大体相仿，细节存在差异
➢ 常见AE证据来源单一，证据局限
➢ 消化系统肿瘤等irAE谱不详 ➢ 东西方人群数据差异 ➢ 单药或仅ICPis为主，联合治疗经验不足
➢ 少见/罕见或致死性AE证据不足
ICI相关心脏毒性
11
✓心肌炎 ✓ICI心脏毒性最常见的表现 ✓nivolumab单药发生率约0.06%，PD-1联合
研究发现ipilimumab诱发的3级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，IL-17水平升高；ICI相关 心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上
调，包括CXCL10；接受ipilimumab和nivolumab联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细
胞因子的血清水平升高，包括IL-1Ra、CXCL10和TNF
23日
8日
20日
5日
10日
12日
19日
26日
2日
7日
11日 参考值
抗甲状腺过氧化
物酶抗体
IU/ML 28.43
32.07
28.29
16.45
14.43
13
20.42
13.84
13.32
13.97
12.14 0~35
游离三碘甲状腺
3.1~6.
原氨酸
pmol/l 3.97
2.93
3.04
1.51
1.59
指南解决了大多irAE管理问题
9
常见irAE
➢ 皮肤毒性 ➢ 胃肠道毒性 ➢ 肝脏毒性 ➢ 肺部毒性 ➢ 内分泌毒性
罕见irAE
➢ 心血管毒性 ➢ 血液毒性 ➢ 肾脏毒性 ➢ 神经毒性 ➢ 眼毒性 ➢ 骨骼肌肉毒性
Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95
涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案 ➢ 证据级别：均基于专家共识 ➢ 制定过程：多学科讨论 ➢ 管理基础：AE的严重程度 ➢ 治疗措施：是否停用 ICI，是否使用药物干预 ➢ 药物干预：大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，
其他免疫抑制剂为补救治疗
成功：解决了绝大多数irAE的管理
However
样综合征 ✓心肌纤维化，心脏骤停和充血性心力衰竭等
ICI相关心脏毒性
12
Nivolumab治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润
ICI心脏毒性的临床特征
13
➢ 男性中比女性更常见 ➢ 不同肿瘤存在差异：肺癌患者心包疾病更常
见（56%），而晚期黑色素瘤患者心肌炎 （41%）和血管炎（60%）更常见 ➢ 死亡率高，心肌炎、心包病和血管炎导致的 死亡分别为50%、21%和6% ➢ 多发生在ICI治疗的早期，持续时间长
2017.05
ESMO
2017.12
SITC
2018.02
ASCO
Hale Waihona Puke Baidu
2018.11
NCCN
Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. NCCN Guideline v1 2018 ；NCCN Guideline v１ 201９. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
肌炎的情况下射血分数可能保持不变
心脏毒性的诊断和治疗
15
➢ 一旦诊断ICI诱导的心肌炎或其他与ICI治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立 即开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗
➢ 可以使用的其他免疫抑制剂包括抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATGAM），英夫利昔单抗和他克莫司
肌酸激酶同工酶（CK-
MB)
U/L
74 1488
702
920 668.6
399
717
444 444.7
288
8.1
47
49.4
61.5
38.9
46.4
55.1
37 86.7 45.3
肌红蛋白（MYO)
ng/ml
62.43 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
686.01 649.29 463.41
4抗原的患者， CTLA-4阻断抗体可通过IV型（T细胞依赖性）和II型（IgG依赖性）的补体
激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎
存在同源抗原
2
T细胞交叉反应存在2种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被TCR识
别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性
细胞因子的产生
3
4
• 2009年至2018年1月Vigilyze数据 库中共有613例致死性irAE
• 不同药物所导致的致死性irAE不 同
• 心肌炎死亡率最高，达39.7%
ICI相关致死性毒性的发生率和类型(多中心数据系统分析)
5
• 出现irAE的中位时间为15天（3~543天）;从症状发作到死亡中位时间为32天 • 心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢