抗菌药物概论

抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs
◆背景
疾病的细菌学理论
❿20世纪
❿多种病原的分离、描述和鉴定
❿病原所致疾病的发病机理
❿抗菌药物研发的开始
Louis Pasteur and Robert Koch
◆主要内容
专用术语
抗菌药物作用机制
抗菌药物耐药机制
抗菌药物联合应用的原则
◆专业术语
化学治疗（Chemotherapy，化疗）
❿使用药物（天然或合成）杀灭或抑制体内入侵的微生物（细菌、病
毒或真菌）、寄生虫及肿瘤细胞
化疗药物（Chemotherapeutic Agents）
❿抗病原微生物药
抗细菌药, 抗病毒药, 抗真菌药
❿抗寄生虫药
抗疟药，抗阿米巴病药及抗滴虫药，抗血吸虫病药和抗丝虫病药，抗肠
蠕虫药
❿抗恶性肿瘤药
◆专业术语
抗菌药物（antibacterial drugs）
❿对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治感染性疾病的一类药
物
抗生素（antibiotics ）
❿微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，分子量较低，低浓
度时能杀灭或抑制其它病原微生物
天然
人工半合成
抗菌药概论
抗肿瘤抗生素
免疫抑制类抗生素1.抗细菌类
①β-内酰胺类
②氨基糖苷类
③四环素类
④氯霉素类
⑤大环内酯类林
⑥可霉素类
⑦其他类
2.抗真菌类
3.抗结核菌类
化学合成的抗菌药物
①头霉素类
②甘氨酰环素类
③环脂肽类
④恶唑烷酮类
⑤喹诺酮类
⑥磺胺类
⑦呋喃类
⑧硝基咪唑类
抗“生”素抗“菌”药物
◆专业术语
化疗指数（Chemotherapeutic Index, CI）
❿CI = LD
50/ ED
50
❿化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高
❿化疗指数高者并不是绝对安全
抗菌谱（Antibacterial spectrum）
❿抗菌药物的抗菌范围
❿广谱抗菌药对多种病原微生物有效（喹诺酮类、四环素、氯霉素）❿窄谱抗菌药仅对一种细菌或局限于某类细菌有抗菌作用（异烟肼）
◆专业术语
抑菌剂（Bacteriostat）
❿抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物：磺胺类、四环素类 杀菌剂（Bactericide）
❿不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭微生物的药物:β内酰胺类、
氨基糖苷类
◆专业术语
最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration, MIC）❿药物作用24小时后，能够抑制某种微生物出现明显增长的最低药物
浓度
最小杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration,
MBC）
❿能够杀死99.9%的某种微生物所需的最低药物浓度
◆专业术语
抗菌后效应（Post antibiotic effect, PAE）
❿细菌与抗菌药物短暂接触，当抗菌药物浓度下降到低于MIC或消失后，
细菌生长仍受到持续抑制的效应（氨基糖苷类药物）
首次接触效应（first expose effect）
❿抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与
细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔
相当时间（数小时）以后，才会再起作用（氨基糖苷类药物）
◆理想化疗药物标准
对病原体有高度的选择毒性，而对宿主无毒或毒性很低 不引起宿主过敏反应，不使宿主被其它病原感染
在组织和体液内保持抗菌活性
对宿主自身防御系统有支持或辅助作用
不产生耐药
性状稳定
使用方便
价格易于接受
◆抗菌药物作用机制
抑制细菌细胞壁合成
直接作用于细菌细胞膜，提高细胞膜通透性，使细胞内成分漏出
破坏细菌核糖体30S或50S大小亚基，可逆性抑制蛋白合成 结合细菌核糖体30S小亚基，影响蛋白合成
影响细菌核酸代谢
抑制细菌叶酸代谢的关键酶活性
◆细菌对抗菌药物的耐受
耐药性（Drug resistance）
❿在长期应用化疗药物后，病原体包括微生物、寄生虫和肿瘤细胞UI
化疗药物产生的耐受性
交叉耐药（Cross resistance）
❿病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也
可显示耐药性
◆细菌对抗菌药物的耐受
固有耐药性（Intrinsic resistance）
❿部分细菌对于某些抗菌药具有天然的耐受能力
染色体中某种基因的功能体现
获得性耐药（Acquired resistance）
❿细菌对曾经敏感的抗菌药物产生耐受
基因突变
产生新的基因或从其他物种获得由耐药功能的基因
◆细菌对抗菌药物的耐受
耐药机制
❿减少进入病原体的药物的量
❿抗菌药向细菌外排出增多
❿产生酶破坏抗菌药物的化学结构
❿改变药物作用的靶蛋白
◆细菌对抗菌药物的耐受
耐药机制
❿减少进入病原体的药物的量
G-外膜
孔蛋白通道出现缺失、突变或丢失，则减少药物进入细胞的速度甚至阻
止其进入，减少药物在细菌菌体内的浓度
若药物的靶点在细胞内，药物又需要跨膜转运进入细胞，蛋白通道的突
变或表型的改变关闭了跨膜转运的机制，就会导致耐药
❿抗菌药向细菌外排出增多
通过主动外排系统把进入细胞内的药物泵出细胞外
◆细菌对抗菌药物的耐受
耐药机制
❿产生酶破坏抗菌药物的化学结构
氨基糖苷类修饰酶和β-内酰胺酶
❿改变药物作用的靶蛋白
增加靶蛋白数量，在药物存在时仍有维持细菌形态和功能的靶蛋白
靶蛋白基因突变，合成新的蛋白
靶蛋白修饰，使其与抗菌药的亲和力降低
Excessive / inappropriate
antibiotic use
抗菌药概论
◆细菌对抗菌药物的耐受
细菌耐药性的转移方式
❿突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌可以因编码某个蛋白质的
基因发生突变、导致蛋白质结构改变，不能与药物结合或结合能力
降低。

奎诺酮类、利福平、链霉素
❿垂直传递（vertical pass）：耐药性在分裂繁殖过程中传递给子代
❿水平转移：耐药性通过转化、转导、结合等方式从供体细胞转移给
其他细菌的过程，水平转移在细菌耐药性传递中具有重要的意义
抗菌药概论
◆细菌对抗菌药物的耐受
细菌耐药性的转移方式
❿水平转移
转化（transformation）环境中的游离DNA（通常来自其他细菌），
渗入到敏感菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变，从而引起耐
药性产生
转导（transduction）由噬菌体将DNA片断导入细菌体内的过程，如
果所倒入的DNA中有耐药基因，则细菌变得耐药
结合（conjugation）通过菌毛或桥接进行细菌间基因传递的过程
◆抗菌药的合理使用
联合应用的优势
❿发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效
❿延迟或减少耐药菌的出现
❿对混合感染和不能作细菌学诊断的病例，可扩大抗菌范围
❿减少个别药的剂量，从而减少毒副反应
◆抗菌药的合理使用
联合应用的指症
❿混合感染，单用一种抗生素难以控制
❿严重感染或伴有严重毒血症或休克者，单用一种抗生素难以控制
❿病因不明而又危及生命的严重感染，宜先扩大抗菌范围进行治疗，
同时积极进行细菌学诊断，然后根据诊断调整用药
❿抗菌药难以达到部位的感染
❿耐药菌感染或慢性感染
◆抗菌药的合理使用
联合应用的原则
❿Class Ⅰ: 繁殖期杀菌剂（青霉素、头孢菌素）
❿Class Ⅱ: 静止期杀菌剂（氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类）
❿Class Ⅲ: 速效抑菌剂（大环内酯类, 四环素、氯霉素）
❿Class Ⅳ: 慢效抑菌剂（磺胺）
①+②: 协同作用
①+③: 拮抗作用
①+④: 叠加
③+④: 叠加。