FDA工业指南用无菌工艺生产的无菌药品

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工业指南1

用无菌生产加工方法生产的无菌药品——现行良好生产方法

药品，本指南应与“人用及兽用药品申请书的灭菌方法验证的上报文件指南”（上报指南）（Guideline for the Submission of Documentation for Sterile Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Product（Submission Guideline））一起阅读。”上报指南叙述了药品申请书中应包括的资料和数据类型，以证明生产单位的灭菌方法的有效性。通过对生产过程方法的说明，可帮助无菌药生产单位符合CGMP规定要求，如厂房设施的设计、设备的适用性、生产过程验证和质量控制管理，本指南充实了“上报指南”。

FDA指南性文件，包括本指南，不具有法律实施的责任。指南是说明了FDA对一题材的现有想法而且应只作为建议看待，除非引用了特定的法规或立法要求。在FDA指南中所用“应（should）”是指建议某些事而不是命令要求。

本指南的文本内容包括了联邦法规法典（ Code of Federal Regulations CFR）的210和211分部的特定章节，说明现行的药品GMP。在文本内包括了这些引证，其意图是提供本指南中所述及的所用法规部分以帮助读者理解。文本内容中所包括的引证不是很全面的，本指南的读者应参阅完整的CFR以保证是全部遵照了法规的所有有关章节。

1、本指南是由药品评定和研究中心（ Center for Drug Evaluation and Research CDER）的执行局

（Office of Compliance ）与生物制品评定和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research CBER）以及法规事务局（Office of Regulatory Affairs ORA）共同制订的。

Ⅱ、背景

这部分将简要介绍法规规章和FDA修订本指南文件的技术原因。

A、法规规章

本指南涉及到用无菌生产加工方法生产无菌药和生物制品时适用的CGMP法规（21CFR210和211），虽然本指南的重点是在21CFR210和211的CGMP法规上，但对生物制品的补充要求是在21CFR600—680。§§（a）和(b)规定，

21CFR600-680规定的生物制品如不能遵照21CFR600-680和21CFR210和211时，则特别适用于有争议药品的法规则取代更为一般的法规。

B、技术方面

用无菌生产加工方法生产无菌药品与用最终灭菌方法生产无菌药品之间，两者有基本的差异。

最终灭菌通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。产品在这类环境下灌装和封口是要最大限度减少生产中间产品的细菌和微粒量，以保证随后的灭菌过程能够达到良好的效果。在大多数情况下，产品、容器和密封件的微生物量是很低的，但不是无菌的。然后在最终容器的产品再经灭菌过程，例如加热或辐射等。

在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来2。由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。在无菌组装成最终产品前，最终产品的各别构成部分一般是经不同灭菌方法处理的。例如，玻璃容器是干热处理的；橡胶密封件是湿热处理的；液体剂型是用过滤方法的。每一生产工艺都需要验证和控制管理。每种生产过程都可引入差错，并最终导致污染产品的销售。在无菌组装前或组装期间，对灭菌的药品，组分，容器或密封件的任何手工或机械操作都会造成污染的风险，所以需要仔细地控制管理。最终灭菌的药品是在密封容器中最后灭菌的，所以减少了差错的可能性3。

无菌药品制造商应强烈认识到销售非无菌产品对公众健康的影响，生产厂房设施不好的CGMP条件最终可以对病人造成危及生命的危险。

2，由于性质的不同，有些产品在生产过程的早期或在全部生产过程都是无菌生产的。细胞治疗制品就是一个例子。这些产品的所用组分和辅料都是无菌的，而且最终成品的放行是取决于无菌性的。见附件Ⅲ。3，在1980—2000年期间由于非无菌或不能保证无菌而召回的所有药品几乎都是用无菌生产加工方法生产的。

Ⅲ、范围