溶出度方法的选择及验证
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2018/1/4
溶出介质的选择
表面活性剂
不建议添加表面活性剂 必须加时：一般应 ≤ 0.5％ 常用的表面活性剂：聚山梨酯20～80、十二烷基
硫酸钠等 推荐：聚山梨酯20～80，表面活性类似胃液 日本：表面活性剂只允许使用吐温，不得用有机 溶剂
2018/1/4
溶出介质的选择
大杯法（第一、二法）常用体积 为500ml，900ml，1000ml
对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排 空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶 出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶 出。
对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸 ，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能 是适宜的介质。
2018/1/4
溶出介质的选择
水——最常用，良好脱气水的pH值为5.0～7.0 适用于溶解度对pH值不敏感的药物
取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出 量。
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
1.篮法
适用范围
适用于：胶囊、丸剂 、片剂、漂浮的制剂
不适用于：崩解型片 崩解后颗粒下沉的片 剂，或粘性易堵塞筛 网的制剂
装置
转篮与转轴：不锈钢 或其他隋性材料
溶出杯：硬质玻璃或 其他隋性材料
溶出度测定常同含量测定，采用HPLC、UV方 法。
以下情况需重新方法学验证 测定所用的溶剂（溶出介质）不一致 测定浓度与不一致 测定制剂为胶囊剂或需去除糖衣、薄膜衣后测定
含量的片剂，则均需重新进行溶出度测定方法验 证。
2018/1/4
方法学验证内容
中国药典2015版 四部通则9101药品 质量标准分析方法 验证指导原则
急救药：数分钟内迅速溶出，如：硝酸甘油片 抗生素：根据抗生素后效应，采用脉冲给药， 快速溶出，使血药浓度迅速达MIC或MBC，减 少不良反应，减少微生物变异； 如：β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类 抗生素一般不推荐缓释剂型 普通降血压、降糖制剂：先快速，后中低速 治疗慢性病的药物：慢速、恒速 缓释剂型：先快速，后恒速明确溶出度的目的
先降转篮，再开电机
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
1.篮法
优点
应用广泛
装置简单、成熟
缺点
制剂在篮中的位置对 测定有影响
篮下流体力学死区
逸出气体对测定有影 响
粘性物质易堵塞网孔
自动化比较困难
4
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
2.桨法
推荐方法
先降浆，再投药，后 开电机
2018/1/4
溶出介质的选择
若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或 加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下） 等，应有文献依据，并尽量选用低浓度
2018/1/4
溶出介质的选择
对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2~6.8 范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出 前后的pH是否发生变化进行检查。
2018/1/4
溶出介质的选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制 药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下， 推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察， 如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH 值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进 行考察。 当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依 据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面 张力等因素对药物及辅料的影响
45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行 测定。
2018/1/4
溶出曲线的测定
2.溶出曲线考察截止时间点的选择 以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的
依据。 （1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%
以内。 一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0)中考察时间不超
过2小时。 （2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小
2018/1/4
方法学验证内容
定量限
定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结 果应符合准确度和精密度要求。 常用的方法：直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标 准曲线斜率法 数据要求：上述计算方法获得的定量限数据须用含量相近的 样品进行验证。应附测定图谱，说明测试过程和定量限结果 ，包括准确度和精密度验证数据。
小杯法（第三法）常用体积 为100～250ml
2018/1/4
溶出仪器的选择
篮法常用于胶囊，也可用于片剂； 桨法常用于片剂，也可用于胶囊； 对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用
小杯法，介质体积可选择200ml； 对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网被堵塞的
，溶出度检查建议改为桨法 ； 漂浮的制剂选篮法。
2018/1/4
溶出介质的选择
磷酸盐缓冲液——模拟中等酸性至弱碱性 胃液或肠液的介质
浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为 4.5～7.6
2018/1/4
溶出介质的选择
介质的pH值
原则：根据体内吸收部位的pH值环境 药物溶解度对pH值的敏感性 药物的稳定性来选择介质的pH值 胃的pH值范围：1.2～7.6 十二指肠为3.1～6.8 小肠为5.2～6.0
反映制剂生物有效性的体外测定 方法。
目的——评价药品有效性。
2018/1/4
概念与适用范围
适用范围
水中难溶药物的制剂 水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 易溶的药物，也应考察溶出度
如果全部样品（n>6）均在15分钟内溶出85％以上， 则可以不将溶出度列入标准
适用范围
片剂、胶囊、丸 剂
崩解型片崩解后 颗粒下沉的片剂 ，底部易形成“锥 形堆积”——应使 用桨法
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
2、桨法
溶剂处理同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内 ，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。
用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属 线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长 25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm±0.1mm)焊接而成。周 围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈 钢丝十字形固定，一端可开关
溶出度方法学验证
赵小君 北京阳光诺和药物研究有限公司
2018/1/4
2018/1/4
主要内容
一. 概念与适用范围 二. 溶出度方法的建立及验证 三. 影响溶出度的因素 四. 溶出度的比较 五. 问题及附录
2018/1/4
概念与适用范围
概念：溶出度系指活性药物从片 剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂 在规定条件下溶出的速率和程度 。
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
ห้องสมุดไป่ตู้
2.桨法
优点
广泛应用，适用性强 易于自动化
缺点
流体动力学复杂，制剂 在
杯中的位置影响药物溶 出
2018/1/4
漂浮制剂不适用
对搅拌桨和溶出杯几何 尺寸的精度要求较高， 搅拌轴方向的微小改变 会引起溶出结果的明显 偏离
溶出度方法的建立及验证
3.小杯法——缩小版桨法
适用范围
小剂量的片剂、胶囊、丸剂 一般仅供UV—VIS测定
如用HPLC测定，一般应采用篮法或 桨法
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
明确溶出度的目的 主药和辅料的性质 溶出介质的选择 溶出仪的选择 转数的选择 方法学的验证 溶出曲线的绘制
2018/1/4
确定测定溶出度的目的
仿制：与被仿药物一致 创新：明确期望的溶出速率
溶出度方法的建立及验证
主要的测定方法
第一法：篮法 第二法：桨法 第三法：小杯法
凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
1.篮法
除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容 器内, 加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。 取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即 开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶 液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在 30秒钟内完成。
确定方法与条件
确定取样点数、时 间与溶出限度
2018/1/4
参考参 比制剂
比较溶 出曲线
体内外 相关性
主药和辅料性质
一是药物在不同pH条件下的溶解度， 或在不同介质中的溶解度 二是药物在溶液状态下的药物的稳 定性
2018/1/4
主药和辅料性质
漏槽条件
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于 其饱和浓度，一般释放介质的体积为药物饱和 溶液所需介质体积的3～7倍。 漏槽条件即做溶出的最佳条件
2018/1/4
方法学验证内容
系统适用性（理论板数、拖尾因子等指标） 系统适用性之重复性
配制1份供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应 不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。 另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达 到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。
时。
2018/1/4
确定样品的处理方法
微孔滤膜过滤
对药物吸附的验证 滤膜材质的选择：尼龙膜、聚四氟乙烯、硝酸纤维酯膜、混
合纤维酯膜
滤膜孔径的选择：0.22μm、0.45μm 过滤时间：取样至过滤30秒内
离心
无法过滤样品 离心动作要快，选择较大的离心力和较短的离心时间
2018/1/4
方法学验证内容
国家药品标准中已列溶出度项：不要轻易删除溶出度 项
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
中、美、英、日四国药典收录情况
药典 测定方法
中国 美国
英国 欧洲 日本
篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法 篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒 法、桨碟法、往复架法 篮法、桨法、桨碟法、流池法
篮法、桨法、流池法
2018/1/4
2018/1/4
4
方法学验证内容
USP溶出度试验的 开发与验证<1092>
2018/1/4
4
方法学验证内容
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 （五）溶出方法的验证 方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度
、专属性、线性、范围和耐用性等。
2018/1/4
方法学验证内容
溶出试验的验证包括两个部分，即溶出过程的验证 和数据分析的验证。溶出过程是指药物在溶出介质 中的溶出和取样。数据分析的验证包括专属性、线 性和范围、精密度、准确定/回收率、耐用性和对照 品溶液和供试品溶液的稳定性。
2018/1/4
方法学验证内容
溶出过程的验证主要是评估供试品溶液制备的精密 度和耐用性。数据分析的验证一般使用对照品溶液 或者空白辅料溶液或者按照准确度试验中适用标准 加入法制备的溶液进行验证。而溶出过程的验证需 要使用有良好特性的产品（例如：比如具有良好的 含量均匀度和溶出均一性）。根据验证参数的关系 ，溶出过程的验证和分析数据的验证可以同时进行 验证，例如均在溶出杯中进行。同时根据研究阶段 或预期数据的要求不同，验证参数和验证程度也会 有所不同。
2018/1/4
溶出仪器的选择
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选 择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟 。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选 择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提 供充分说明
2018/1/4
溶出曲线的测定
1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、
盐酸溶液——模拟酸性胃液的介质 适用于酸中稳定的药物 浓度一般为0.1～0.01mol/L，pH值一般为1.0 ～2.2
2018/1/4
溶出介质的选择
醋酸盐缓冲液——模拟中等酸性胃液的介质 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.4～ 6.0 醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变 化、测定时间长的药物不宜采用醋酸盐缓 冲液作介质
2018/1/4
1.步骤 确定测定溶出度的目的
1.2 确定溶出条件
测定目的
仿制：与被仿药物标准一致
Y
创新：研究选择方法
有参比制剂？
溶出条件、介质、含量测定 方法… …
1.3 结果分析
仿制：溶出曲线比较
N
测定固有溶出速率、 渗透性，设计预期
的溶出曲线
创新：确定取样点数、取样 时间与溶出限度，进行体内 外相关研究
胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低pH值，如盐酸溶液 肠道溶出的药物，一般选择较高pH值，如pH值6.8的PBS
2018/1/4
溶出介质的选择
介质的pH值
介质的pH值一般不超过7.6 如需使用更高pH值的介质，则应进行验证， 证明其体内外溶出的相关性
肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温 度的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的pH值 该法的优点是操作简便、易于自动化，但应注 意调节pH值时产生热对介质温度的影响
溶出介质的选择
表面活性剂
不建议添加表面活性剂 必须加时：一般应 ≤ 0.5％ 常用的表面活性剂：聚山梨酯20～80、十二烷基
硫酸钠等 推荐：聚山梨酯20～80，表面活性类似胃液 日本：表面活性剂只允许使用吐温，不得用有机 溶剂
2018/1/4
溶出介质的选择
大杯法（第一、二法）常用体积 为500ml，900ml，1000ml
对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排 空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶 出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶 出。
对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸 ，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能 是适宜的介质。
2018/1/4
溶出介质的选择
水——最常用，良好脱气水的pH值为5.0～7.0 适用于溶解度对pH值不敏感的药物
取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出 量。
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
1.篮法
适用范围
适用于：胶囊、丸剂 、片剂、漂浮的制剂
不适用于：崩解型片 崩解后颗粒下沉的片 剂，或粘性易堵塞筛 网的制剂
装置
转篮与转轴：不锈钢 或其他隋性材料
溶出杯：硬质玻璃或 其他隋性材料
溶出度测定常同含量测定，采用HPLC、UV方 法。
以下情况需重新方法学验证 测定所用的溶剂（溶出介质）不一致 测定浓度与不一致 测定制剂为胶囊剂或需去除糖衣、薄膜衣后测定
含量的片剂，则均需重新进行溶出度测定方法验 证。
2018/1/4
方法学验证内容
中国药典2015版 四部通则9101药品 质量标准分析方法 验证指导原则
急救药：数分钟内迅速溶出，如：硝酸甘油片 抗生素：根据抗生素后效应，采用脉冲给药， 快速溶出，使血药浓度迅速达MIC或MBC，减 少不良反应，减少微生物变异； 如：β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类 抗生素一般不推荐缓释剂型 普通降血压、降糖制剂：先快速，后中低速 治疗慢性病的药物：慢速、恒速 缓释剂型：先快速，后恒速明确溶出度的目的
先降转篮，再开电机
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
1.篮法
优点
应用广泛
装置简单、成熟
缺点
制剂在篮中的位置对 测定有影响
篮下流体力学死区
逸出气体对测定有影 响
粘性物质易堵塞网孔
自动化比较困难
4
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
2.桨法
推荐方法
先降浆，再投药，后 开电机
2018/1/4
溶出介质的选择
若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或 加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下） 等，应有文献依据，并尽量选用低浓度
2018/1/4
溶出介质的选择
对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2~6.8 范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出 前后的pH是否发生变化进行检查。
2018/1/4
溶出介质的选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制 药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下， 推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察， 如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH 值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进 行考察。 当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依 据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面 张力等因素对药物及辅料的影响
45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行 测定。
2018/1/4
溶出曲线的测定
2.溶出曲线考察截止时间点的选择 以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的
依据。 （1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%
以内。 一般在酸性溶出介质(pH1.0—3.0)中考察时间不超
过2小时。 （2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小
2018/1/4
方法学验证内容
定量限
定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结 果应符合准确度和精密度要求。 常用的方法：直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标 准曲线斜率法 数据要求：上述计算方法获得的定量限数据须用含量相近的 样品进行验证。应附测定图谱，说明测试过程和定量限结果 ，包括准确度和精密度验证数据。
小杯法（第三法）常用体积 为100～250ml
2018/1/4
溶出仪器的选择
篮法常用于胶囊，也可用于片剂； 桨法常用于片剂，也可用于胶囊； 对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用
小杯法，介质体积可选择200ml； 对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网被堵塞的
，溶出度检查建议改为桨法 ； 漂浮的制剂选篮法。
2018/1/4
溶出介质的选择
磷酸盐缓冲液——模拟中等酸性至弱碱性 胃液或肠液的介质
浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为 4.5～7.6
2018/1/4
溶出介质的选择
介质的pH值
原则：根据体内吸收部位的pH值环境 药物溶解度对pH值的敏感性 药物的稳定性来选择介质的pH值 胃的pH值范围：1.2～7.6 十二指肠为3.1～6.8 小肠为5.2～6.0
反映制剂生物有效性的体外测定 方法。
目的——评价药品有效性。
2018/1/4
概念与适用范围
适用范围
水中难溶药物的制剂 水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 易溶的药物，也应考察溶出度
如果全部样品（n>6）均在15分钟内溶出85％以上， 则可以不将溶出度列入标准
适用范围
片剂、胶囊、丸 剂
崩解型片崩解后 颗粒下沉的片剂 ，底部易形成“锥 形堆积”——应使 用桨法
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
2、桨法
溶剂处理同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内 ，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。
用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属 线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长 25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm±0.1mm)焊接而成。周 围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈 钢丝十字形固定，一端可开关
溶出度方法学验证
赵小君 北京阳光诺和药物研究有限公司
2018/1/4
2018/1/4
主要内容
一. 概念与适用范围 二. 溶出度方法的建立及验证 三. 影响溶出度的因素 四. 溶出度的比较 五. 问题及附录
2018/1/4
概念与适用范围
概念：溶出度系指活性药物从片 剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂 在规定条件下溶出的速率和程度 。
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
ห้องสมุดไป่ตู้
2.桨法
优点
广泛应用，适用性强 易于自动化
缺点
流体动力学复杂，制剂 在
杯中的位置影响药物溶 出
2018/1/4
漂浮制剂不适用
对搅拌桨和溶出杯几何 尺寸的精度要求较高， 搅拌轴方向的微小改变 会引起溶出结果的明显 偏离
溶出度方法的建立及验证
3.小杯法——缩小版桨法
适用范围
小剂量的片剂、胶囊、丸剂 一般仅供UV—VIS测定
如用HPLC测定，一般应采用篮法或 桨法
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
明确溶出度的目的 主药和辅料的性质 溶出介质的选择 溶出仪的选择 转数的选择 方法学的验证 溶出曲线的绘制
2018/1/4
确定测定溶出度的目的
仿制：与被仿药物一致 创新：明确期望的溶出速率
溶出度方法的建立及验证
主要的测定方法
第一法：篮法 第二法：桨法 第三法：小杯法
凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
1.篮法
除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容 器内, 加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。 取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即 开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶 液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在 30秒钟内完成。
确定方法与条件
确定取样点数、时 间与溶出限度
2018/1/4
参考参 比制剂
比较溶 出曲线
体内外 相关性
主药和辅料性质
一是药物在不同pH条件下的溶解度， 或在不同介质中的溶解度 二是药物在溶液状态下的药物的稳 定性
2018/1/4
主药和辅料性质
漏槽条件
漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于 其饱和浓度，一般释放介质的体积为药物饱和 溶液所需介质体积的3～7倍。 漏槽条件即做溶出的最佳条件
2018/1/4
方法学验证内容
系统适用性（理论板数、拖尾因子等指标） 系统适用性之重复性
配制1份供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应 不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。 另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达 到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。
时。
2018/1/4
确定样品的处理方法
微孔滤膜过滤
对药物吸附的验证 滤膜材质的选择：尼龙膜、聚四氟乙烯、硝酸纤维酯膜、混
合纤维酯膜
滤膜孔径的选择：0.22μm、0.45μm 过滤时间：取样至过滤30秒内
离心
无法过滤样品 离心动作要快，选择较大的离心力和较短的离心时间
2018/1/4
方法学验证内容
国家药品标准中已列溶出度项：不要轻易删除溶出度 项
2018/1/4
溶出度方法的建立及验证
中、美、英、日四国药典收录情况
药典 测定方法
中国 美国
英国 欧洲 日本
篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法 篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒 法、桨碟法、往复架法 篮法、桨法、桨碟法、流池法
篮法、桨法、流池法
2018/1/4
2018/1/4
4
方法学验证内容
USP溶出度试验的 开发与验证<1092>
2018/1/4
4
方法学验证内容
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 （五）溶出方法的验证 方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度
、专属性、线性、范围和耐用性等。
2018/1/4
方法学验证内容
溶出试验的验证包括两个部分，即溶出过程的验证 和数据分析的验证。溶出过程是指药物在溶出介质 中的溶出和取样。数据分析的验证包括专属性、线 性和范围、精密度、准确定/回收率、耐用性和对照 品溶液和供试品溶液的稳定性。
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方法学验证内容
溶出过程的验证主要是评估供试品溶液制备的精密 度和耐用性。数据分析的验证一般使用对照品溶液 或者空白辅料溶液或者按照准确度试验中适用标准 加入法制备的溶液进行验证。而溶出过程的验证需 要使用有良好特性的产品（例如：比如具有良好的 含量均匀度和溶出均一性）。根据验证参数的关系 ，溶出过程的验证和分析数据的验证可以同时进行 验证，例如均在溶出杯中进行。同时根据研究阶段 或预期数据的要求不同，验证参数和验证程度也会 有所不同。
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溶出仪器的选择
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选 择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟 。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选 择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提 供充分说明
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溶出曲线的测定
1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、
盐酸溶液——模拟酸性胃液的介质 适用于酸中稳定的药物 浓度一般为0.1～0.01mol/L，pH值一般为1.0 ～2.2
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溶出介质的选择
醋酸盐缓冲液——模拟中等酸性胃液的介质 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.4～ 6.0 醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变 化、测定时间长的药物不宜采用醋酸盐缓 冲液作介质
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1.步骤 确定测定溶出度的目的
1.2 确定溶出条件
测定目的
仿制：与被仿药物标准一致
Y
创新：研究选择方法
有参比制剂？
溶出条件、介质、含量测定 方法… …
1.3 结果分析
仿制：溶出曲线比较
N
测定固有溶出速率、 渗透性，设计预期
的溶出曲线
创新：确定取样点数、取样 时间与溶出限度，进行体内 外相关研究
胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低pH值，如盐酸溶液 肠道溶出的药物，一般选择较高pH值，如pH值6.8的PBS
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溶出介质的选择
介质的pH值
介质的pH值一般不超过7.6 如需使用更高pH值的介质，则应进行验证， 证明其体内外溶出的相关性
肠溶制剂：建议先用酸性介质，然后添加适宜温 度的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的pH值 该法的优点是操作简便、易于自动化，但应注 意调节pH值时产生热对介质温度的影响