抗结核病新药的进展

抗结核病新药的进展
结核病化疗的出现，使结核 病控制有了划时代的改变，全 球结核病疫情由此得以迅速下 降。近10多年来耐药结核病的 增加,特别是耐多药结核病和非 结核分支杆菌感染的增多，给 结核病控制造成了很大影响。 为更好的控制结核病，一些新
的抗结核的新药被研制和开发， 现将近年来的一些抗结核新药 作简单介绍。
它们中抗结核菌作用最强的是 罗红霉素(roxithromycin，RXM， RU-28965)，与RFP或INH有协调 作用，口服吸收好，能广泛分 布于全身各组织及体液中，每 天给药2次，每次150mg。
七、硝基咪唑类
甲硝唑、替硝唑等在治疗 厌氧菌、滴虫病中发挥很大作 用。近几年来用来治疗幽门螺 杆菌。印度等也试用于治疗 MDR-TB。近年来的研究认为5硝基咪唑衍生物作为新的抗结 核药物具有相当好的开发前景。 有关研究目前仍在进行中。
研究的较多的主要有氧氟沙 星、环丙沙星、左氟沙星、司 巴沙星、莫西沙星等。)
近几年来，继三代喹诺酮类药 之后，又开发出数十种第四代 药物，如曲伐沙星,格帕沙星, 克林沙星，莫西沙星等，其中 莫西沙星有抗结核分支杆菌活 性，已受到大家的瞩目。
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二、利福霉素类
1. 利 福 喷 丁 (rifapentin ， RPE，RPT)
一、氟喹诺酮类药物
氟喹诺酮类药物具有较强 的抗结核分支杆菌活性，其主 要作用于细菌DNA复制过程中的 DNA旋转酶(gyrase)，干扰细菌 DNA的合成，导致DNA降解及细 菌死亡。由于结核分支杆菌对 氟喹诺酮产生自发突变率低 (1/10６～10７)，与其他抗结核
药之间无交叉耐药，目前这类 药已成为耐药结核病的主要选 择对象。这类药物胃肠道易吸 收，消除半衰期较长，组织穿 透性好，分布容积大，毒副作 用较小，适合于长程给药。
RFT是一种高效、长效抗结 核药物。每周1～2次服药5O0mg ～60Omg。
国外动物实验证明，每两 周1次用药的疗效与每周1次相 似，近年来我国进行了二周1次 的临床研究，已得到证实。国 外强调脂肪餐，例如早晨食用2 个油煎荷包蛋后服用，有利于 吸收。
对HIV感染者，用本品1周1 次，给药6个月，可作为对结核 病的化学预防用。
RFP、EMB、PZA等多巴耐药，二 线药物亦差不多都已用过，其 中有相当部分也已耐药，所剩 下来的可供用的药物太少了， 于是便把注意力转移到CFM。 用 于 MDR-TB 的 剂 量 为 200 ～ 30Omg/日，或2OOmg，2～3次/ 周。
CFM的不良反应:主要为皮 肤染色，大多出现于暴露面如 面部、手背，是由于CFM结晶沉 积引起皮肤变红，停药后可缓 慢消退，有的病人尚可有皮肤 痊痒或有皮肤鱼鳞症样改变。 其他反应可有胃肠道不适，严 重者可有威胁生命的腹痛和器 官损害等。
因此对耐SM、KM、AMK的病例可 以应用ISM。本药已开始应用于 临床，成人250～40Omg，l/日， 肌肉或静脉注射，不良反应与 AMK相似。
3．巴龙霉素(paromomyein， PRM) 本品抗菌谱与新霉素 相似，同属于新霉素的氨基糖 苷类。本品为口服药，临床应 用不多，但有研究认为它具抗 结核作用。Kanyok等作了体内、 外实验表明PRM对MDR一TB有效， 但对SM、KM有交叉耐药。
其他的复合剂如卫肺特 (Rifater，HRZ)，卫肺宁(HR)， 这些复合剂只是物理性混合药 物，本质上和组合药型类似。
目前结核病耐药临床对策： 二线药物 联合用药 免疫治疗 开发新药
四、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药 物，近年来也试用于耐药结核 病，其中以氯苯吩嗪的研究最 多。
氯苯吩嗪(氯法齐明， clofadmine ， CFM ， B663) CFM的第二次应用:90年代初， CFM东山再起，试用于复治肺结 核，由于二线药物如丙硫异烟 胺、CS、KM、CPM等存在药物副 反应大或药源缺乏，使得CFM得 以略占一席之地。尤其是耐多 药结核病，对一线药物INH、SM、
八、氨硫脲衍生物 近年来国外先后合成了几 种氨硫脲衍生物，其中2-乙酰 喹啉N４砒咯烷氨硫脲引人注目， 其有高度抗结核杆菌活动，优 于氨硫脲。
九、其他类 结核放线菌素、三氟拉嗪、 氯丙嗪、硫乳霉素。力排肺疾 （较同剂量INH的效果高5倍， 也明显高于以物理方式混合的 INH加PAS，而且毒性低，耐受 性好，容易服用，耐药发生率 低，目前应用于耐药结核病及 轻型儿童结核病）。
2．利福布丁(rifabutin， RFB，RBU)
血清半衰期为16h，血浆蛋 白结合率低，仅为RFP的25%， 在人体组织中分布良好，肺组 织浓度比血浆浓度高5～10倍。 临床上已将RBU试用于不同类型 的结核病人。
三、氨基糖苷类
1．丁氨卡那霉素(阿米卡 星，amikacin，AMK) 国内 常用的二线药为卡那霉素(KM)， 主要用于复治结核病，如果耐 KM或用KM无效，则用AMK，AMK 是MDR一TB方案申有效的常用药 物之一。美国胸科协会介绍的
肌注和静脉滴注的剂量均为 l5mg/kg，并将AMK列人治疗MDR 一TB的主要药物中。
2．异帕米星(isepamicin， ISM) ISM与AMK同属第三 代氨基糖背类，其化学结构是 轻氨丙酌庆大霉素B，实际上它 是庆大霉素B和卡那霉素A的结 合物。本品的抗结核活性不如 AMK，但对部分耐AMK菌株有效，
五、β内酰胺类抗生素和 β内酰胺酶抑制剂复合剂
结核分支杆菌能产生β内 酰胺酶。有抗结核作用的有安 美汀即奥格门汀(augmentin)， 优立新（unasyn)，特美汀等。
由于β内酰胺类抗生素很 难穿透哺乳动物的细胞膜而进 人细胞内，有可能限制这类药 物抗结核治疗的效果。
六、新大环内酯类
新大环内酯类药为第二代 红霉素，其抗菌机理、体外抗 菌谱和抗菌活性均与红霉素相 似，为红霉素的半合成衍生物。 这类药物主要用于非结核分支 杆菌的治疗，有甲红霉素(克拉 霉素)，阿齐霉素和罗红霉素等，
RPT为我国自行研制、最先 投产、最先试用、最早总结推 广，疗效与RFP相比拟的长效利 福霉素。其在试管中的抗菌活 力比RFP高2～10倍，口服吸收 良好，4h即达血浓度高峰。可 分布到全身组织中，以肝脏为 最高，其次为肾、脾、肺及心
脏，在脑组织中也有分布。蛋 白结合率可达98%～99%，组织 停留时间长，半衰期较RFP延长 4～5倍。本品有粗细二种结晶， 细结晶型吸收快，生物利用好， 临床多采用细结晶型。