最新抗结核药物研究进展

抗结核药物研究进展
任立歆
作者单位: 300074 天津市儿童医院
随着迁移人口的增加、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的流行、耐药菌株的出现,使结核病又成为危害人类健康的头号杀手。

据WHO估计每年约有200万人死于结核病,尤其是在A IDS 感染严重流行的地区。

我国是全球22个结核病高负担国家之一,在数十年的临床应用中,传统药物均出现不同程度的耐药性,影响临床治疗效果。

2000年全国结核病流行病学抽样调查报告显示,获得性耐药率由1984 /1985年的15.9%增至2000年的30% ,耐多药率为10.7% ,其中初始耐多药率为7.6% ,获得性耐多药率为17.1%。

严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。

现将抗结核药物研究进展介绍如下。

利福霉素类
一、利福喷汀( rifapentine)
利福霉素类药物的衍生物,具有广谱抗菌作用,抗菌谱同利福平,试管中抗菌活性比利福平高2～10倍, 向细胞内移动性为利福平的10倍, 对各种生长状态和各种生长环境的结核分枝杆菌均有杀灭作用,是全效杀菌药。

利福喷汀的蛋白结合率可达98% ～99% ,口服吸收好,清除半衰期较利福平延长4～5倍[1] ,在组织中停留时间较长,更适于间隔给药,具有长效强杀菌作用[2]。

每周1次服药每次450～600 mg, 9个月联合化疗疗程结束时,痰菌阴转率、病变治疗有效率和空洞闭合率与利福平每日联用组治疗效果一致,表明临床治疗效果与利福平相似。

二、利福布汀( rifabutin)
螺哌啶利福霉素s的衍生物,作用机制为抑制RNA聚合酶,干扰DNA生物合成。

口服吸收快, 4 h 达到峰值。

在人体组织分布良好,在肺组织的浓度比血浆浓度高5～10倍,尿液浓度比血浆浓度高100倍。

利福布汀的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于利福平,使之能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。

该药血清t 1/2约为16 h,主要用于耐药结核杆菌和非结核分枝杆菌病的治疗。

利福素类之间有交叉耐药现象,利福平和利福喷汀之间存在着完全交叉耐药,利福布汀与利福平之间为非完全交叉耐药,据报道31%利福平耐药株对利福布汀仍然敏感,因此,利福平耐药株可酌情使用利福布汀。

氟喹诺酮类药物
第三和第四代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核杆菌作用,对巨噬细胞内外的结核杆菌均有活性,主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶[3] ,干扰细菌DNA合成,导致DNA 降解和细菌死亡[4]。

由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低,为1 /107～1 /106 ,与其它抗结核药之间无交叉耐药性,因此这类药物已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。

一、氧氟沙星(ofloxacin)
氧氟沙星对结核分支杆菌的最小抑菌浓度(M IC) 0.5～2.0μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1.0～2.0μg/ml[5] ,在下呼吸道组织、胎盘、羊水和乳汁中的浓度要高于血清浓度,巨噬细胞内外M IC十分相近。

该药在体内基本不代谢,以原形随尿排出。

氧氟沙星与吡嗪酰胺( PZA)在巨噬细胞中产生协同作用。

二、环丙沙星( cip rofloxacin)
环丙沙星对结核分支杆菌的M IC为0.125～2.0μg/ml,组织浓度特别是尿液、胆汁和前列腺浓度要高于血浓度30多倍,对前列腺炎和前列腺结核疗效明显。

目前已经作为抗菌药和抗结核药物应用于临床。

由于环丙沙星体内抗结核活性弱于氧氟沙星,应用不如氧氟沙星广泛。

三、左氧氟沙星( levofloxacin)
氧氟沙星的左旋异构体,对结核分支杆菌的M IC为0.78μg/ml,MBC为1μg/ml,抗结核杆菌的活性为氧氟沙星的2倍。

左氧氟沙星口服吸收迅速,且不良反应发生率低[6]。

由于左氧氟沙星有良好的抗结核活性、优良的药动学、较高的安全性和与其他抗结核药物无交叉耐药性等优点[7] ,左氧氟沙星正逐步取代氧氟沙星成为耐多药结核病的主要治疗药物。

新型大环内酯类药物
此类药物是内酯环大小或取代类型与红霉素不同的半合成衍生物, 具有抗结核杆菌作用,其活性高于红霉素。

作用机制是与细胞内核蛋白体的50S亚基可逆性结合,干扰细菌蛋白质的合成。

新型大环内酯类药物主要有罗红霉素(Roxithromycin) ,阿奇霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin) ,其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强。

这些药物的共同特点是对酸稳定, 有良好的药动学特征,口服易吸收,组织穿透性好,药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度,并都具有t1/2长等特点。

此类药物与利福平和异烟肼有协同作用,主要用于抗非结核分枝杆菌和耐多药结核杆菌。

噁唑烷酮类
此类化合物是全合成抗菌药,具有广谱的抗结核杆菌活性,其作用机制是通过与50S核糖体亚基相结合来抑制细菌蛋白质合成[8]。

美国普强公司合成了2个高效新化合物依哌唑胺和利奈唑胺作用于细菌蛋白质合成的最早期,对革兰氏阳性菌作用较强[4]。

经过一系列结构改造合成的PNU100480在治疗小鼠结核感染中证实其疗效,剂量100 mg/kg时与异烟肼25 mg/kg的效果相当[9] ,并与抗结核一线药物无交叉耐药性,在治疗结核病方面很有潜力。

氨基糖苷类药物
一、阿米卡星(Amikacin)
阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品,体外抗结核活性高于卡那霉素,卡那霉素因毒性较大不适合用于长期抗结核治疗,已逐渐被阿米卡星所替代。

美国胸腔协会已- 将该药列入耐多药结核杆菌感染的主要治疗药物中,是复治化疗方案中常用的有效药物[10]。

但是阿米卡星也有耳、肾毒性,老年人或有肾脏疾病的患者需慎用。

疗程一般2～3个月,要监测听力和肾功能的变化。

二、巴龙霉素( Paromomycin)
巴龙霉素是从链霉菌的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,具有抗结核作用, 与链霉素和卡那霉素交叉耐药,可用于耐多药结核杆菌感染的治疗。

三、异帕米星( isepamicin, ISM)
庆大霉素B和卡那霉素A的结合物,抗菌活性不如阿米卡星,但对耐阿米卡星的结核菌株有效。

硝基咪唑类
硝基咪唑类经过结核杆菌F420因子活化后可抑制细菌蛋白质和细胞壁脂质层的合成,与现有药物杀菌作用不同,它对对数增殖期和处于休眠状态的结核杆菌都有杀菌作用,研究人员希望此药的开发可以缩短结核病的治疗周期。

该类药物中52硝基咪唑衍生物是新的抗结核药物,具有相当好的开发前景。

另一化合物为PA2824,在小鼠与豚鼠结核杆菌感染实验模型上进行短期与长期口服治疗试验中,获得了与异烟肼相同或更好的疗效,正在进行临床试验。

参考文献
1 张学群,王洪霞,覃茂玉. 利福喷丁治疗肺结核的疗效观察. 临床肺科杂志, 2005, 10 (1) : 54 - 55.
2 端木宏谨,刘宇红,姜广路,等. 结核分枝杆菌对利福喷汀与利福平交叉耐药的实验研究. 中华结核和呼吸杂志, 2005,
3 ( 3) : 192 -194.
3 Sriram D,Bal TR, Yogeeswari P, et al. Evaluation of antimycobacterial and DNA gyrase inhibition of fluoroquinolone derivatives. J Gen App l Microbiol, 2006, 52 (4) : 195 - 200.
4 刘伟,司书毅,肖春玲. 新型抗结核药物的研究进展. 国外医药抗生素分册, 2006, 3 (2) : 91 - 95.
5 秦金陵,丁占祥,任宙辉. 氧氟沙星治疗耐多药肺结核近期疗效观察. 临床肺科杂志, 2006, 11 (1) : 107 - 108.
6 梁. 左氧氟沙星治疗耐多药肺结核的疗效分析. 临床肺科杂志, 2007, 12 (3) : 279 - 280.
7 王莉. 左氧氟沙星及力克菲蒺治疗耐多药肺结核病的疗效观察. 临床肺科杂志, 2006, 11 (1) : 24 - 25.
8 Sood R,Bhadauriya T, RaoM, et al. Antimycobacterial activities of ox2 azolidinones: a review. Infect Disord Drug Targets, 2006, 6 ( 4) : 343- 354.
9 陆宇,段连山. 抗结核药物的研究进展和发展趋势. 中国抗生素杂志, 2005, 4 (4) : 250 - 253.
10 宋昆. 丁胺卡那、左氧氟沙星治疗耐多药肺结核临床观察. 临床肺科杂志, 2007, 12 (6) : 571 - 572. [收稿日期: 2007-11-27 ]。