软胶囊研制手册

软胶囊研制手册

―――从配方设计到产品中试

简 介

一般将药物分为如下几类： 分 类

穿透性

高 低 高

Class1 Class3 溶解性

低 Class2 Class4 Class1: 例如：diltiazem

Class2: 例如：尼非地平

Class3: 例如：胰岛素

Class4: 例如：紫杉醇

对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS （从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS （固体分散）、EMDAS （微乳化）、NANODAS （纳米）等技术来提高溶解度。

效果排列如下：NANODAS →EMDAS →软胶囊＝SOLDAS →粉末状固体物质

对于Class3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透性：YACDAS （口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M 细胞靶向/辅助）、LOCDAS （胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS （异常的吸收促进剂）、GRDAS （胃肠道平衡系统）、Smart Pill （装置/剂型系统）。

软胶囊填充液（药液）的类型：

1． 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液

2． 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体

3． 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目。

处方前研究

文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。

2.Physican's Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。

3.Martindale（光盘）

4.Merck Index（书）

5.Florey（抗生素类，暂无）

6.Vidal（暂无）

7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站）

处方组成

共溶剂（助溶剂）：

1．甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N －二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether）

2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。

3．常用量：5％～25％

4．实验设计溶解度筛选时：25％，10％，5％，1％。

表面活性剂：

1．有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。

HLB：1～3 消泡剂

HLB：3～6 W/O型乳化剂

HLB：7～9 润湿剂

HLB：8～18 O/W乳化剂

HLB：15～18 增溶剂

2．亲水性表活剂（用量0～25％）：HLB值大于10

大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而

不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在1～5％。但增溶用的表活剂则不受此局限。

使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为5～50毫微米。

常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。

3．亲油性表活剂（用量5～30％）：HLB值小于10

亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。

亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。

常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。

4．对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。

例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算：

HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb)

生物利用度增加剂：

1．Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol－6 glycerides）

2．Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol－6 glycerides)

3． Labrasol （Cprylocaproyl macrogol－8 glycerides）

4．Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate）

5．Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl－6 dioleate）

以上产品由Gattefosse提供。

抗氧化剂：

1．长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.01～0.15％。

a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％

b) 维生素E 用量：0.001～0.05％

c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％

d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.01～0.1％

2．配方中抗氧化剂用量的优化：