肿瘤靶向治疗ppt课件
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。 2. 依立替康已治疗失败，可单独使用，
肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。
副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。
-
15
抗HER-2的单抗
（ Herceptin ）
作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；
加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调； 在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。
Imatinib
Glivec 格列卫
Gefitinib
Iressa 易瑞沙
Bevacizumb
Arastin 阿瓦斯汀
Cetuximab
Erbitux 埃比特斯
-
9
分子靶向药物的分类
按药物作用靶点和性质分类：
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva
2. 抗EGFR的单抗： Erbitux 3. 抗HER-2的单抗： Herceptin 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin 6. 抗 CD20的单抗： Mebthera 7. IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 8. mTOR激酶抑制剂：CCI-779 9. 泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 10. 其他
-
6
理想的靶向肿瘤的候选药
能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找 到原发灶及转移灶；
不影响正常组织及正常细胞；
既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞 ；
能进入肿瘤组织内部；
ห้องสมุดไป่ตู้
无免疫障碍；
-
7
分子靶向治疗的靶点
细胞受体
信号转导
细胞周期
血管生成
-
8
分子靶向药物的分类
按药物分子大小分类：
1、大分子单克隆抗体类
-
4
肿瘤研究的深入
肿瘤细胞信号传导途径
肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的 相互作用
肿瘤微环境改变的影响
-
5
影响癌细胞的生存的因素
癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或 死亡。 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤 、肿瘤微环境和应急信号等影响。 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤 发生过程中可能起关键作用。
-
14
抗EGFR的单抗
（ Erbitux）
作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1
） 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。
临床疗效：适用转移性大肠癌。 1. 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂
2. 抗EGFR的单抗 3. 抗HER-2的单抗 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂 6. 抗 CD20的单抗 7. 泛素-蛋白酶体抑制剂
-
12
小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂
作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结
作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信 号传导。
Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb
Mabthera Herceptin
Mylotarg
Campath
美罗华
赫赛汀
麦罗塔
坎帕斯
2、小分子化合物类
作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号 传导。
合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞的异常增生和转移。
临床疗效： Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。
客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月
Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。
中位生存期 6.7个月
临床疗效：适用转移性乳腺癌。
单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1个月， 中位存活期 13个月，中位疾病进展时间 3.1个月， 中位治疗失败时间 2.4个月。
副作用： 心脏毒性。
-
16
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制
（ Glivec ）
作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；
副作用： Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病
-
13
表皮生长因子受体（EGFR ）
ErbB 家族成员之一。 EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过 细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-α和 HBEGF ）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自 动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。 酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子 （包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由 上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同 信号通路的激活。
-
10
分子靶向药物的特点
具有非细胞毒性和靶向性；
具有调节作用和细胞稳定性作用；
临床研究中不一定非达到剂量限制性毒 性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；
毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性 （cytotoxic）药物有很大的区别；
与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好 的效果等等。
-
11
分子靶向药物的临床应用
-
3
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传 导和其他生物学途径的治疗手段”;
其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细 胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;
广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期 、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过 程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分 子。
生物治疗新热点 肿瘤的分子靶向治疗
-
1
肿瘤治疗发展趋势
多学科综合治疗； 生物治疗成为必要的手段之一； 靶向治疗成为生物治疗的新热点。
-
2
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子 细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑 制血管生成、阻断信号传导通路等方法 作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑 制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。
是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂， 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。
肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。
副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。
-
15
抗HER-2的单抗
（ Herceptin ）
作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；
加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调； 在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。
Imatinib
Glivec 格列卫
Gefitinib
Iressa 易瑞沙
Bevacizumb
Arastin 阿瓦斯汀
Cetuximab
Erbitux 埃比特斯
-
9
分子靶向药物的分类
按药物作用靶点和性质分类：
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva
2. 抗EGFR的单抗： Erbitux 3. 抗HER-2的单抗： Herceptin 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin 6. 抗 CD20的单抗： Mebthera 7. IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 8. mTOR激酶抑制剂：CCI-779 9. 泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 10. 其他
-
6
理想的靶向肿瘤的候选药
能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找 到原发灶及转移灶；
不影响正常组织及正常细胞；
既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞 ；
能进入肿瘤组织内部；
ห้องสมุดไป่ตู้
无免疫障碍；
-
7
分子靶向治疗的靶点
细胞受体
信号转导
细胞周期
血管生成
-
8
分子靶向药物的分类
按药物分子大小分类：
1、大分子单克隆抗体类
-
4
肿瘤研究的深入
肿瘤细胞信号传导途径
肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的 相互作用
肿瘤微环境改变的影响
-
5
影响癌细胞的生存的因素
癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或 死亡。 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤 、肿瘤微环境和应急信号等影响。 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤 发生过程中可能起关键作用。
-
14
抗EGFR的单抗
（ Erbitux）
作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1
） 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。
临床疗效：适用转移性大肠癌。 1. 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂
2. 抗EGFR的单抗 3. 抗HER-2的单抗 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂 6. 抗 CD20的单抗 7. 泛素-蛋白酶体抑制剂
-
12
小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂
作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结
作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信 号传导。
Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb
Mabthera Herceptin
Mylotarg
Campath
美罗华
赫赛汀
麦罗塔
坎帕斯
2、小分子化合物类
作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号 传导。
合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞的异常增生和转移。
临床疗效： Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。
客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月
Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。
中位生存期 6.7个月
临床疗效：适用转移性乳腺癌。
单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1个月， 中位存活期 13个月，中位疾病进展时间 3.1个月， 中位治疗失败时间 2.4个月。
副作用： 心脏毒性。
-
16
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制
（ Glivec ）
作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；
副作用： Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病
-
13
表皮生长因子受体（EGFR ）
ErbB 家族成员之一。 EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过 细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-α和 HBEGF ）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自 动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。 酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子 （包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由 上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同 信号通路的激活。
-
10
分子靶向药物的特点
具有非细胞毒性和靶向性；
具有调节作用和细胞稳定性作用；
临床研究中不一定非达到剂量限制性毒 性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；
毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性 （cytotoxic）药物有很大的区别；
与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好 的效果等等。
-
11
分子靶向药物的临床应用
-
3
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传 导和其他生物学途径的治疗手段”;
其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细 胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;
广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期 、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过 程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分 子。
生物治疗新热点 肿瘤的分子靶向治疗
-
1
肿瘤治疗发展趋势
多学科综合治疗； 生物治疗成为必要的手段之一； 靶向治疗成为生物治疗的新热点。
-
2
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子 细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑 制血管生成、阻断信号传导通路等方法 作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑 制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。
是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂， 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。