伊立替康安全性管理.
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伊立替康安全性管理
齐鲁制药 王红敏
伊立替康的临床应用广泛
• 转移性大肠癌； • 其他晚期肿瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、
宫颈癌、卵巢上皮细胞癌。
伊立替康作用机制
• 伊立替康是喜树碱的半合成衍生物 • 体内活化成代谢物SN38，活性为伊立替康的
100~1000倍 • 拓扑异构酶 I 抑制剂 • 拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式 • 抑制DNA单链断裂后的修复 • 双链断裂最后导致细胞死亡 • 主要作用在细胞周期S期
无毒性
是否带有UGT1A1*28突变。
J Natl Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5
UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康
% grade 4/5 neutropenia Objective response (%)
50
45 P=0.007
40
35.7
35
30
UGT1A1 *28位点的相关结构
UGT1A1基因启动子 区具有一定多态性，
随着TA重复序列数 目(5-8)的增加， UGT1A1表达下降。
UGT1A1表达的下降， 会导致SN-38的蓄积， 从而发生腹泻/中性 粒细胞减少的几率
显著增加。
粒细胞降低 腹泻
UGT1A1 启动子区变异型的命名 6/6型：UGT1A1 *1 *1，最为常见，且活 性较强，又称为野生型 6/7型：UGT1A1 *1 *28，活性略有降低， 又称为杂合子突变型 7/7型：UGT1A1 *28 *28，最少见，活性 最低，又称为纯合子突变型
(亚洲研究)
基因型分类
6/6 型 6/7 型 7/7型
UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1（简称UGT1A1 ） ，参 与多种物质的葡萄糖醛基化，这一结合反应的目的在于增 加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物 质代谢、解毒的目的。
UGT1A1
UGT1A1 G-3156A
UGT1A1 *1 A(TA)6 TAA UGT1A1 *28 A(TA)7 TAA
0.008
7.7
10.2
48.0
0.001
5.9
3.2
2.1
0.016
14.4
25.3
45.8
0.001
2.9
5.2
12.8
0.027
Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.
*该研究中伊立替康为小剂量给药
UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗
UGT1A1 *33 A(TA)5 TAA UGT1A1 *34 A(TA)8 TAA
启动子区
UGT1A1 *6 211G>A UGT1A1 *27 686 C>A
EXON
UGT1A1 *29 1099 A>C
不同人群的发生基因型或突变概率略有不同！7
Genet Med 2009:11(1):21–34
UGT1A7 UGT1A9
糖醛酸酶
SN-38
UGT1A1 是一种什么酶
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs)是一大类能催 化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝 脏
人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族
UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1， UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、 UGT1A13P
25
20
16.3
15
8.6
10
5
0
6/6
6/7
7/7
UGT1A1 genotype
45
41.9
40
35
P=0.045
33.8
30
25
20
14.3
15
10
5
0
6/6
6/7
7/7
UGT1A1 genotype
N=524
From McLeod et al, 2004
患者
中国人UGT1A1 6/6基因型携带率高于白种人
80%
72.9%
白种人 (n=62) 中国人 (n=70)
60% 40%
45.2%
20%
0% TA6/6
46.8% 22.8%
TA6/7
8.0% 4.3%
TA7/7
王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.
伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国 vs. 欧美
3/4级腹泻发生率
UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传， 并非患结直肠癌后所产生的突变
伊立替康的毒副作用预测
UGT1A1突变型 ——UGT1A1*28 低酶活，不能完全代谢
毒副作用产生机理：
FDA要求在伊立替康药品标
强细胞毒性
签上加入警示，UGT1A1*28突变 容易使患者产生中性白血球减少，
代谢酶
要求临床医师慎重考虑给药剂量并 建议患者在使用伊立替康前先检测
伊立替康—前体药物
• 化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基 哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。
哌啶 4
吲哚嗪
1
11 12
9源自文库
喹啉 7 6
14 1 吡喃
3 4
伊立替康代谢过程
Irinotecan
100% 80%
中国人的数据
欧美人的数据
60%
40%
20% 5.7%
0% Wang (n=70)
10.2%
29.0%
44.4%
Liu (n=128) E40986 (n=213) V303 (n=145)
Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940. 王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918. Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.
ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2
肝细胞膜
SN-38
Irinotecan CYP3A4
APC NPC
CES1
CYP3A5
CES2
由胆汁分泌
入肠道
SN-38
SN-38G
UGT1A1
SN-38G
UGT1A7
ABCB1 ABCC1 UGT1A9
ABCC2 ABCG2
肠道细菌产 UGT1A1
生的β-葡萄
UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗
(欧洲研究)
中位生存期 (年) 3/4级血液学毒性 (%) 中位至毒性发生时间 (周) 因毒性住院 (%) 短期死亡 (%)
UGT 1A1 *28基因亚型 (白种人研究)
6/6 (n=91)
6/7 (n=98) 7/7 (n=25)
P
2.4
2.0
1.6
齐鲁制药 王红敏
伊立替康的临床应用广泛
• 转移性大肠癌； • 其他晚期肿瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、
宫颈癌、卵巢上皮细胞癌。
伊立替康作用机制
• 伊立替康是喜树碱的半合成衍生物 • 体内活化成代谢物SN38，活性为伊立替康的
100~1000倍 • 拓扑异构酶 I 抑制剂 • 拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式 • 抑制DNA单链断裂后的修复 • 双链断裂最后导致细胞死亡 • 主要作用在细胞周期S期
无毒性
是否带有UGT1A1*28突变。
J Natl Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5
UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康
% grade 4/5 neutropenia Objective response (%)
50
45 P=0.007
40
35.7
35
30
UGT1A1 *28位点的相关结构
UGT1A1基因启动子 区具有一定多态性，
随着TA重复序列数 目(5-8)的增加， UGT1A1表达下降。
UGT1A1表达的下降， 会导致SN-38的蓄积， 从而发生腹泻/中性 粒细胞减少的几率
显著增加。
粒细胞降低 腹泻
UGT1A1 启动子区变异型的命名 6/6型：UGT1A1 *1 *1，最为常见，且活 性较强，又称为野生型 6/7型：UGT1A1 *1 *28，活性略有降低， 又称为杂合子突变型 7/7型：UGT1A1 *28 *28，最少见，活性 最低，又称为纯合子突变型
(亚洲研究)
基因型分类
6/6 型 6/7 型 7/7型
UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1（简称UGT1A1 ） ，参 与多种物质的葡萄糖醛基化，这一结合反应的目的在于增 加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物 质代谢、解毒的目的。
UGT1A1
UGT1A1 G-3156A
UGT1A1 *1 A(TA)6 TAA UGT1A1 *28 A(TA)7 TAA
0.008
7.7
10.2
48.0
0.001
5.9
3.2
2.1
0.016
14.4
25.3
45.8
0.001
2.9
5.2
12.8
0.027
Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.
*该研究中伊立替康为小剂量给药
UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗
UGT1A1 *33 A(TA)5 TAA UGT1A1 *34 A(TA)8 TAA
启动子区
UGT1A1 *6 211G>A UGT1A1 *27 686 C>A
EXON
UGT1A1 *29 1099 A>C
不同人群的发生基因型或突变概率略有不同！7
Genet Med 2009:11(1):21–34
UGT1A7 UGT1A9
糖醛酸酶
SN-38
UGT1A1 是一种什么酶
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs)是一大类能催 化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝 脏
人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族
UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1， UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、 UGT1A13P
25
20
16.3
15
8.6
10
5
0
6/6
6/7
7/7
UGT1A1 genotype
45
41.9
40
35
P=0.045
33.8
30
25
20
14.3
15
10
5
0
6/6
6/7
7/7
UGT1A1 genotype
N=524
From McLeod et al, 2004
患者
中国人UGT1A1 6/6基因型携带率高于白种人
80%
72.9%
白种人 (n=62) 中国人 (n=70)
60% 40%
45.2%
20%
0% TA6/6
46.8% 22.8%
TA6/7
8.0% 4.3%
TA7/7
王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.
伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国 vs. 欧美
3/4级腹泻发生率
UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传， 并非患结直肠癌后所产生的突变
伊立替康的毒副作用预测
UGT1A1突变型 ——UGT1A1*28 低酶活，不能完全代谢
毒副作用产生机理：
FDA要求在伊立替康药品标
强细胞毒性
签上加入警示，UGT1A1*28突变 容易使患者产生中性白血球减少，
代谢酶
要求临床医师慎重考虑给药剂量并 建议患者在使用伊立替康前先检测
伊立替康—前体药物
• 化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基 哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。
哌啶 4
吲哚嗪
1
11 12
9源自文库
喹啉 7 6
14 1 吡喃
3 4
伊立替康代谢过程
Irinotecan
100% 80%
中国人的数据
欧美人的数据
60%
40%
20% 5.7%
0% Wang (n=70)
10.2%
29.0%
44.4%
Liu (n=128) E40986 (n=213) V303 (n=145)
Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940. 王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918. Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.
ABCB1 ABCC1 ABCC2 ABCG2
肝细胞膜
SN-38
Irinotecan CYP3A4
APC NPC
CES1
CYP3A5
CES2
由胆汁分泌
入肠道
SN-38
SN-38G
UGT1A1
SN-38G
UGT1A7
ABCB1 ABCC1 UGT1A9
ABCC2 ABCG2
肠道细菌产 UGT1A1
生的β-葡萄
UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗
(欧洲研究)
中位生存期 (年) 3/4级血液学毒性 (%) 中位至毒性发生时间 (周) 因毒性住院 (%) 短期死亡 (%)
UGT 1A1 *28基因亚型 (白种人研究)
6/6 (n=91)
6/7 (n=98) 7/7 (n=25)
P
2.4
2.0
1.6