信号通路 医学分子生物学

Type 4 Transmembrane Signaling-ion channel
Type 5 Transmembrane Signaling--GPCR
G蛋白介导的CST通路
G蛋白介导的CST通路 G蛋白活性调节
G蛋白是指能结合GTP或GDP，并 具有内在GTP酶活性的蛋白。
G蛋白分类 •异三聚体G蛋白
Cell signal transduction ( CST)
stimulus membrane receptor or nuclear receptor Signal transduction
ligand
receptor transducer target
Biological function
Proteomic degradation
protein
E1：泛素活化酶 E2：泛素接合酶 E3：泛素连接酶
4. Ubiquitination-like modification
（1）SUMO （2）UDP
Uba2/Aos1
Ubc9
E3 SUMO Ubc9 SUMO protein
SUMO
SUMO
GTP
生长 因子
靶蛋白 磷酸化
P
T P -Grb2-Sos K
Ras
Raf
ERK
靶基因 转 录
PLC
DG IP3
PKC Ca2+
激素 等 生长 因子
细胞 因子
G 蛋 白
AC PLC
cAMP
IP3 -Ca2+ DG
PKA
CaM.PK PKC
生理 效应
TPK
Ras
MAPK
TF
P
(非受体TPK) JAK
霍乱(P104)
肠上皮细胞 AC
Gs 201Arg 核糖化
Gs R
cAMP↑↑↑
PKA H2O ClK+
(+)
霍乱毒素
肠 腔
细胞信号与疾病
CST异常与常见疾病的关系
Wnt/-catenin signaling and Diseases
Wnt/-catenin signaling and cancer
MR-mediated transmembrane signaling transduction
NR-mediated signaling transduction
Principle
of CST
信号转导 生物效应
信号接受
①
②
③
受体 配体
信号转导蛋白
靶蛋白
transmembrane signal transduction
甾体 激素
胞浆受体
不同通路间存在
交互通话（cross-talk）
Interaction between signaling molecules in cytoplasm
Cytoplasmic signaling molecules
1. Phosphorylation and dephosphorylation--Kinase and phosphatase
Gong et al., Cell 2001;107: 513-523
High bone density syndrom LRP5-gain function
Boyden et al., N. Engl. J. Med. 2002;346:1513-1521
TGF- signaling and Diseases
Role of TGF-ß in Cancer
1. Cell-Cycle Regulation and Effects on Proliferation 2. Effects on Metastasis 3. Effects on Angiogenesis 4. Immunosuppressive Effects
Uba2/Aos1
ATP protein
Functional modulation
1. Significance of ubiquitination （1）泛素介导的蛋白质降解
（2）泛素化的非蛋白酶降解功能
2. Significance of ubiquitination-like modification （SUMO） （1）SUMO化调节蛋白质细胞内亚定位 （2）SUMO化调节基因转录活性 （3）SUMO化增加蛋白质的稳定性 （4）SUMO影响DNA的修复
5. TGF-ß as a Tumor Suppressor in Transgenic Mice 6. TGF-ß as a Tumor Suppressor in Human Cancer
Role of TGF-ß in Tumor Progression Role of TGF-ß in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Role of TGF-ß in Fibrotic Disease Role of TGF-ß in Atherosclerosis
细胞信号与疾病
CST异常的环节和机制
CST异常的原因和机制
CST异常的发生环节
受体 异常 配体 异常
受体后信号 蛋白异常
靶蛋白 异常
细胞外信号发放异常

配体异常
体内神经和体液因子分泌异常
配体产生减少 配体产生增多
病理性或者损伤性刺激
1. 病原体及其产物的刺激
Toll样受体（toll-like receptor,TLR)
配体
PKA
Gs Gs
GRK
P
Gs
Β抑制蛋白
P
P
再循环
受体去磷酸化
低pH
内吞
溶酶体 降解
Β抑制蛋白
P
P
受体或受体后信号转导异常

受体异常与疾病 •遗传性受体病 •自身免疫性受体病 •继发性受体异常
继发性胰岛素抵抗
受体或受体后信号转导异常
受体异常与疾病 受体后的信号转导通路成分异常

基因突变 配体异常或病理性刺激 霍乱毒素 霍乱
•遗传性受体病 •自身免疫性受体病 •继发性受体异常
ADH V2R 异常与家族性肾性尿崩症
集合管上皮细胞

中枢性 尿崩症
V2R Gs
AC
cAMP
PKA
微丝管 磷酸化
集合管腔
H2O
H2O
ATP
H2O
受体或受体后信号转导异常

受体异常与疾病 •遗传性受体病
•自身免疫性受体病
抗自身受体的抗体 重症肌无力等 ①刺激型受体抗体 自身免疫性甲状腺病 ②抑制型受体抗体
Significance: （1）组蛋白的乙酰化刺激DNA转录 （2）组蛋白的乙酰化对转录因子与DNA结合活性调节 （3）乙酰化调节蛋白质和蛋白质的相互作用 （4）乙酰化调节蛋白质的稳定性
3. Ubiquitination of protein
E1 Ub
E2
Ub
E2
E3
Ub
ATP
E1
Ub Ub Ub Ub protein
免疫性受体异常与自身免疫性甲状腺病
TSH
TSHR
甲状腺细胞膜 Gq PLC
Gs AC cAMP
DG
IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease)
甲状腺细胞膜
TSHR
刺激型 TSHR抗体
Graves病
Gs AC cAMP
Gq PLC DG IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
G12
GTP GTP GTP GTP 激活AC活性 抑制AC活性 活化PLCß 激活Rho
G蛋白介导的CST通路
•腺苷酸环化酶(AC)途径 •磷脂酶C(PLC)途径 •磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途径 •离子通道途径等
腺苷酸环化酶(AC)途径
靶蛋白 磷酸化
2 M2
Gs AC cAMP PKA
胞外信号分子与膜受体结 合，将信号传递至胞浆或核内， 调节靶细胞功能的过程。
receptor
Signal molecules
target
ligand
•G protein coupled receptor •Tyrosine protein kinase receptor •Ser/thr protein kinase receptor •Ion channel type receptor •Cytokines receptor
G蛋白家族等
GDP G
•小分子G蛋白
包括Ras家族等
G
GDP
A G-Protein-Coupled Receptor Or G Protein-linked Receptor 7 transmembrane domains
The disassembly of GProtein upon stimulation Spontaneous deactivation is very fast, in minutes. However, with the help of RGS (regulator of G protein signaling, a GAP for unit), signals can be shut off even faster
Role of TGF-ß in Development
Implications for the Diagnosis and Prognosis of Human Diseases Implications for the Treatment of Human Diseases
The end
G蛋白活性的调节
包括多种激素（NE、AE、 ADH、TSH、AngII等）、 神经递质以及光、味等 分子开关
GPCR:指配体-受体复Baidu Nhomakorabea物与靶蛋白的 作用要通过与G蛋白的偶联在细胞内 产生第二信使，从而将胞外信号跨膜 传递到胞内影响细胞的行为。
G


GDP G GTP
Gs
Gi
Gq
Signaling Transduction in Disease
“Sickness comes from lost integrity Sickness comes from lack of inner peace The unity of spirit, soul, body and mind Will make You happy and shine” (Taoist poem)
Types of Receptor
Basic Mechanism of Transmembrane Signaling
Type 1 Transmembrane Signaling-GC
Type 2 Transmembrane Signaling-EGF
Type 3 Transmembrane Signaling-JAK
炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图
细胞外信号发放异常


体内神经和体液因子分泌异常
病理性或者损伤性刺激
1. 病原体及其产物的刺激 2. 导致细胞损伤的理化刺激 紫外线、离子射线、活性氧等
受体或受体后信号转导异常

受体异常与疾病
受体数量、结构或功能异常
家族性肾性尿崩症 胰岛素抵抗性糖尿病 雄激素抵抗征等 家族性高胆固醇血症
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
甲状腺细胞膜
TSHR
Gs AC
(-)
Gq PLC
阻断型 TSHR抗体
桥本病
cAMP
DG
IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
受体或受体后信号转导异常

受体异常与疾病 •遗传性受体病 •自身免疫性受体病 •继发性受体异常 向下调节 向上调节
受体的向下调节
Gi
(一 )
靶基因 转 录
磷脂酶C(PLC)途径
IP3
1 Ang2
Ca2+
靶蛋白 磷酸化
Gq PLC
DAG
PKC
靶基因 转 录
酪氨酸蛋白激酶介导的CST通路
受体TPK途径 非受体TPK途径 又称JAK途径
受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成
受体TPK途径 PI3K
P
PKB
1. 结直肠癌 2. 肝细胞癌 3. 生殖系统肿瘤 4. 黑色素瘤
Wnt/-catenin signaling and bone and mineral diseases
骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症 (Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrome) LRP5-loss function
Function: activation and inactivation of signaling molecules
2. Acetylation and deacetylation of protein
组蛋白乙酰化酶 (histone acetylase，HAT)
组蛋白脱乙酰化酶 (histone deacetylase，HDAC)